Novos tratamentos
Diretriz confiável
ebpracticenet recomenda que você priorize as seguintes diretrizes locais:
Évaluation du risque cardiovasculaire en première lignePublicada por: Domus MedicaÚltima publicação: 2010Cardiovasculaire risicobepaling in de eerste lijnPublicada por: Domus MedicaÚltima publicação: 2020Ácido bempedoico
O ácido bempedoico é um pró-fármaco que é convertido em bempedoil-CoA, sua forma ativa, no fígado. Ele inibe a ATP-citrato liase, uma enzima na via de biossíntese do colesterol a montante da 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA redutase (alvo das estatinas). Da mesma forma que com as estatinas, o ácido bempedoico inibe a biossíntese de colesterol, desencadeando uma up-regulation da expressão do receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDL), o que acaba levando a uma maior depuração das partículas de LDL e redução do colesterol-LDL (LDL-C). Ao contrário das estatinas, no entanto, o ácido bempedoico não é ativado nos músculos esqueléticos, o que o torna teoricamente menos sujeito a efeitos adversos musculares. No estudo de fase 3 CLEAR Wisdom, 779 pacientes com história de doença cardiovascular (DCV) aterosclerótica ou hipercolesterolemia familiar heterozigótica com LDL-C ≥1.8 mmol/L (≥70 mg/dL) apesar da terapia hipolipemiante máxima tolerada foram randomizados para ácido bempedoico vs placebo por 12 semanas. O ácido bempedoico foi associado a uma redução de 15% no LDL-C a partir do basal a 12 semanas.[112] No estudo CLEAR Outcomes, os pacientes intolerantes a estatinas que receberam ácido bempedoico tiveram uma redução de 21.7% no LDL-C a 6 meses, em comparação com uma redução de 0.6% com o placebo, e também tiveram um risco menor de eventos adversos cardiovasculares importantes (morte por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal, AVC não fatal ou revascularização coronariana).[113][114] Uma redução nos eventos cardiovasculares importantes associada também foi observada em um subgrupo de participantes sem eventos cardiovasculares prévios (prevenção primária).[115] Nos EUA, o ácido bempedoico está aprovado como como adjuvante à dieta, isoladamente ou combinado com outras terapias redutoras do LDL-C, para o tratamento de adultos com lipidemia primária, incluindo a hipercolesterolemia familiar heterozigótica. Ele também está aprovado nos EUA para reduzir o risco de infarto do miocárdio e revascularização coronariana em adultos que não puderem receber terapia com estatina, com doença cardiovascular estabelecida, ou com alto risco de evento de doença cardiovascular, mas sem doença cardiovascular estabelecida. Com base no ensaio clínico CLEAR Outcomes, agora o ácido bempedoico é indicado como o primeiro medicamento redutor de LDL-C não estatina para pacientes de prevenção primária, ampliando a população tratável para aproximadamente 70 milhões de indivíduos nos EUA. Na Europa, o ácido bempedoico está aprovado para o tratamento de adultos com hipercolesterolemia primária (familiar heterozigótica ou não familiar) ou dislipidemia mista. Também está aprovado na Europa para o tratamento de adultos com doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida ou com alto risco de desenvolvê-la, para diminuir o risco cardiovascular ao reduzir os níveis de LDL-C. No Reino Unido, o National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recomenda o ácido bempedoico em combinação com uma estatina ou uma estatina associada a outras terapias hipolipemiantes nos pacientes incapazes de atingir as metas de LDL‑C com a dose máxima tolerada de uma estatina, ou isoladamente ou em combinação com outras terapias hipolipemiantes nos pacientes que não tolerarem ou não puderem receber estatinas.[116]
Inclisiran
O inclisiran é um medicamento RNA interferente pequeno que inibe a síntese da pró-proteína convertase subtilisina-kexina tipo 9 (PCSK9) no fígado. Esse medicamento tem ação prolongada, o que possibilita a dosagem em intervalos longos. No ensaio clínico de fase 2 ORION-1, 501 indivíduos com LDL-C elevado apesar da terapia máxima tolerada com estatina receberam uma ou duas doses (basal e a 90 dias) ou placebo. A redução por média de tempo nos níveis de LDL-C após 1 ano variou de 30% a 39% com uma dose única e de 30% a 46% com duas doses.[117] Reduções sustentadas nas concentrações de LDL-C e da PCSK9 ao longo de 4 anos foram observadas com o inclisiran na extensão aberta do ORION-1 (ORION-3), e ele foi bem tolerado.[118] O ensaio clínico randomizado e controlado de fase 3 ORION-9, o qual incluiu 482 adultos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, constatou que aqueles que receberam inclisiran apresentaram níveis consideravelmente mais baixos de LDL-C que aqueles que receberam placebo, com um esquema de dosagem infrequente e um perfil de segurança aceitável.[119] O ORION-10 e o ORION-11 foram ensaios clínicos randomizados controlados que incluíram pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA) e pacientes com risco equivalente de doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA); ambos os estudos constataram uma redução de cerca de 50% no LDL-C nos pacientes que receberam inclisiran comparado com o placebo; no entanto, ocorreram mais eventos adversos no sítio da injeção com o inclisiran.[120] Uma análise pré-especificada do ORION-11, avaliando a eficácia na prevenção primária em pessoas com risco de DCV aterosclerótica, constatou que o inclisiran foi bem tolerado com reduções significativas no LDL-C, no colesterol de lipoproteína não de alta densidade (não HDL-C) e na apoB.[121] Uma análise combinada dos ensaios ORION-9, ORION-10 e ORION-11 sugeriu potenciais benefícios na redução de eventos cardiovasculares importantes, mas isso aguarda confirmação em ensaios de desfechos maiores.[122] Uma análise post hoc dos ensaios clínicos ORION-1, -3, -5, -9, -10, -11, e do ORION-8 em andamento, demonstrou que o tratamento em longo prazo com inclisiran foi bem tolerado, sem novos sinais de segurança, e mostrou que os eventos adversos graves decorrentes do tratamento ou que induziram à descontinuação, eventos hepáticos, musculares e renais, diabetes incidente e elevações da creatina quinase ou da creatinina apareceram em uma taxa comparável entre o inclisiran e o placebo por até 1.5 ano, com tendências similares continuando para o inclisiran após esse período. Um número menor de eventos cardiovasculares importantes foi relatado como efeitos adversos decorrentes do tratamento com inclisiran, e os anticorpos antimedicamento induzidos pelo tratamento foram incomuns.[123] O ensaio clínico VICTORION-INITIATE, um estudo de fase 3b, demonstrou que a estratégia "inclisiran primeiro", em que o inclisiran foi adicionado logo após o fracasso em se alcançar um LDL-C <1.8 mmol/L (<70 mg/dL) apesar de estatinas na dose máxima tolerada, levou a reduções significativamente maiores no LDL-C, em comparação com os cuidados habituais (60.0% vs. 7.0%; P <0.001).[124] O ensaio clínico ORION-5, um estudo multicêntrico de fase 3, avaliou a eficácia, a segurança e a tolerabilidade do inclisiran em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica. Apesar de uma redução substancial nos níveis de PCSK9, o inclisiran não reduziu significativamente os níveis de LDL-C em comparação com o placebo, mas foi bem tolerado sem diferenças significativas nos eventos adversos entre os grupos.[125] Um ensaio clínico de desfechos cardiovasculares (ORION-4) para determinar a eficácia do inclisiran também está recrutando pacientes. Nos EUA, o inclisiran está aprovado como um adjuvante à dieta e à terapia com estatinas para o tratamento de adultos com hiperlipidemia primária, inclusive hipercolesterolemia familiar heterozigótica, para reduzir o LDL-C. Na Europa, o inclisiran está aprovado para o tratamento de adultos com hipercolesterolemia primária (familiar heterozigótica ou não familiar) ou dislipidemia mista. No Reino Unido, o NICE recomenda o inclisiran para o tratamento da hipercolesterolemia primária (heterozigótica familiar e não familiar) ou da dislipidemia mista como adjuvante à dieta em adultos. Ele é recomendado apenas se houver uma história de eventos cardiovasculares e as concentrações de LDL-C forem persistentemente de 2.6 mmol/L (100 mg/dL) ou mais apesar da terapia hipolipemiante máxima tolerada.[126]
Evinacumabe
O evinacumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humano contra a proteína semelhante à angiopoietina 3 (ANGPTL3), uma proteína secretada e expressa no fígado, a qual aumenta as concentrações plasmáticas do LDL-C (independentemente da atividade dos receptores de LDL), dos triglicerídeos e do HDL-C. Nos EUA e na Europa, o evinacumabe está aprovado como adjuvante a outras terapias redutoras do LDL-C para o tratamento de adultos e crianças (a partir de 5 anos de idade nos EUA e a partir de 12 anos de idade na Europa) com hipercolesterolemia familiar homozigótica. Ele também está sendo investigado como tratamento para a hipercolesterolemia refratária em pacientes com ou sem HF heterozigótica. Em um ensaio clínico randomizado e aberto de fase 2 o evinacumabe foi associado a reduções sustentadas no LDL-C, e foi bem tolerado de maneira geral.[127]
Sebelipase alfa na deficiência de lipase ácida lisossomal
A lipase ácida lisossomal é uma enzima que está envolvida na metabolização das partículas lipídicas endocitosadas. A deficiência de lipase ácida lisossomal é uma disfunção rara e subestimada que causa cirrose e dislipidemia grave. A segurança e eficácia da terapia de reposição enzimática com sebelipase alfa foram estudadas em um ensaio clínico randomizado e controlado multicêntrico de fase 3 de 66 crianças e adultos com deficiência de lipase ácida lisossomal.[128] Entre os participantes, 58% tinham níveis de colesterol LDL basal ≥4.92 mmol/L (≥190 mg/dL) e 31% tinham cirrose comprovada por biópsia. A sebelipase alfa foi administrada por via intravenosa em semanas alternadas por 20 semanas com um desfecho primário de normalização da alanina aminotransferase. Durante o acompanhamento, houve normalização no nível da alanina aminotransferase em 31% nos participantes no grupo da sebelipase alfa versus 7% no grupo-controle (P =0.03), com alterações médias desde o basal de -58 U/L versus -7 U/L (P <0.001). Também houve melhora significativa nos níveis lipídicos e no teor de gordura hepática, com proporções semelhantes de eventos adversos entre os grupos. Sendo assim, a terapia com sebelipase alfa parece ser promissora para alguns pacientes com lipase ácida lisossomal.
O uso deste conteúdo está sujeito ao nosso aviso legal