Abordagem
Os objetivos do tratamento de TB são curar clinicamente o paciente e minimizar a probabilidade de recidiva, além de evitar a transmissão da TB para outros indivíduos.
O médico responsável pelo tratamento atua na área de saúde pública e é responsável por garantir que o paciente conclua o tratamento com sucesso. Portanto, muitos médicos compartilham essa responsabilidade com um departamento de saúde pública local.
O tratamento empírico pode ser iniciado antes que os testes confirmatórios e os resultados de suscetibilidade aos medicamentos estejam disponíveis quando houver forte suspeita de TB e após a coleta de amostras apropriadas.
Infecção latente por TB
As pessoas que tiveram exposição significativa nos 2 anos anteriores devem ser avaliadas quanto à TB ativa e à infecção latente por TB (ITBL) (às vezes também chamada de infecção por TB). Recomenda-se a repetição do exame para ITBL (prova tuberculínica ou testes de liberação de gamainterferona) 8-10 semanas depois da exposição mais recente, se a avaliação inicial tiver sido realizada antes da exposição mais recente e se o teste inicial tiver sido negativo. A decisão de realizar o tratamento depende da duração, da proximidade e do ambiente de exposição, além da condição de imunidade dos contatos expostos.[41]
Para pacientes com ITBL que se presume serem suscetíveis à isoniazida ou rifampicina, as diretrizes da OMS recomendam os seguintes esquemas, independentemente da sorologia para HIV: 6 ou 9 meses de isoniazida diária (todas as idades), 3 meses de rifapentina semanal associada a isoniazida (idade de 2 anos e acima) ou 3 meses de isoniazida diária associada a rifampicina (todas as idades).[38][90] Um mês de rifapentina diária associada a isoniazida (idade de 13 anos e acima) ou 4 meses de rifampicina diária (todas as idades) são esquemas alternativos.[38][90] Isoniazida e rifampicina são opções para uso em gestantes com ou sem HIV que são elegíveis para tratamento preventivo.[90] As rifamicinas só devem ser usadas se não houver interações significativas com outros medicamentos (por exemplo, terapia antirretroviral [TAR]).
A neuropatia periférica é um efeito adverso comum da isoniazida devido ao antagonismo da piridoxina. A suplementação de piridoxina deve, portanto, ser considerada para prevenção de neuropatia periférica em pacientes com infecção latente tomando isoniazida, particularmente naqueles nos quais a neuropatia é comum (por exemplo, diabetes, uremia, alcoolismo, desnutrição, infecção por HIV), gestantes ou pacientes com transtorno convulsivo.[33]
Para pacientes com ITBL presumivelmente decorrente de contato com um paciente infeccioso com TB resistente a medicamentos, deve-se procurar consulta especializada.[91][90][92][93] Para pacientes expostos à TB resistente à isoniazida, 4 meses de rifampicina diária podem ser uma opção.[90][93] As diretrizes dos EUA recomendam que pacientes com TB resistente a múltiplos medicamentos sejam tratados com 6 a 12 meses de uma fluoroquinolona (isto é, levofloxacino ou moxifloxacino) isolada ou em combinação com um segundo agente com base em testes de suscetibilidade do isolado de origem.[91] As diretrizes da OMS recomendam que em contactantes domiciliares de alto risco selecionados de pacientes com TB resistente a múltiplos medicamentos, o tratamento preventivo pode ser considerado com base na avaliação de risco individualizada e em uma justificativa clínica sólida.[90]
TB ativa: terapia de fase intensiva (não há suspeita de resistência a medicamentos)
A confirmação microbiológica de TBEP pode levar várias semanas e esse atraso no início do tratamento pode aumentar a mortalidade em algumas formas (sistema nervoso central [SNC], disseminada, peritoneal). Portanto, a terapia contra a tuberculose é iniciada com base na suspeita clínica após as amostragens diagnósticas ideais.
A fase intensiva do tratamento inicial envolve os medicamentos de primeira linha como isoniazida, rifampicina, pirazinamida e etambutol, por 2 meses, com testes de suscetibilidade ao medicamento para esses agentes.[48][94]
As diretrizes da OMS para o tratamento de TBEP suscetível a medicamentos recomendam que os esquemas sejam administrados por um período total de 6 meses, exceto TB do sistema nervoso central, osso ou articulação, para os quais é recomendada uma duração mais longa da terapia.[94]
As diretrizes da OMS recomendam que crianças com idade entre 3 meses e 16 anos com TB não grave (definida como TB linfonodal periférica; TB linfonodal intratorácica sem obstrução das vias aéreas; derrame pleural por TB não complicada ou doença paucibacilar, não cavitária, confinada a um lobo dos pulmões e sem padrão miliar) podem receber uma versão de 4 meses deste esquema. A fase intensiva desse esquema inclui a administração diária de isoniazida, rifampicina e pirazinamida, com ou sem etambutol, por 2 meses.[38][94] O etambutol deve ser incluído em áreas de alta prevalência de HIV ou resistência à isoniazida.[38][94] Crianças e adolescentes que não atendem aos critérios para TB não grave devem receber o esquema de tratamento padrão de 6 meses (incluindo etambutol) ou esquemas de tratamento estendidos para formas graves de TB extrapulmonar.[38][94]
Uma opção alternativa para crianças e adolescentes com meningite tuberculosa com confirmação bacteriológica ou diagnosticada clinicamente é um esquema de tratamento intensivo composto por 6 meses de isoniazida, rifampicina, pirazinamida e etionamida. A OMS recomenda que este esquema intensivo mais curto seja adequado para crianças e adolescentes com baixa probabilidade de TB resistente a medicamentos. Devido à falta de dados, este esquema intensivo mais curto não deve ser usado em crianças e adolescentes vivendo com HIV.[38]
Os pacientes podem receber um tratamento por meio de terapia diretamente observada (TDO), quando o paciente recebe os comprimidos e observa-se sua deglutição. Isso geralmente é feito juntamente com um departamento de saúde pública local. A TDO em vídeo (TDOv) é o uso de videochamadas para visualizar os pacientes ingerindo seus medicamentos remotamente. Nos EUA, os Centros de Controle e Prevenção de Doenças recomendam o uso da TDOv como equivalente à TDO presencial para pacientes em tratamento para tuberculose.[95] Observe que, nas diretrizes da Organização Mundial da Saúde (OMS), o termo "terapia diretamente observada (TDO)" foi substituído por "apoio ao tratamento", que se refere a qualquer pessoa (não necessariamente um profissional da saúde) que observe o paciente tomando medicamentos em tempo real, inclusive por vídeo.[96]
A decisão sobre o uso da terapia diretamente observada (TDO) em contraste com a terapia autoadministrada depende dos recursos disponíveis na saúde pública local, da colaboração com parceiros da comunidade e da priorização dos casos.
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As diretrizes dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) sugerem que alta prioridade deve ser dada a situações como falha no tratamento, resistência aos medicamentos, recidiva, coinfecção por HIV, abuso de substâncias atual ou anterior, doenças psiquiátricas, comprometimento da memória e casos em crianças/adolescentes.
TB ativa: terapia de fase de continuação (não há suspeita de resistência a medicamentos)
Após 2 meses de tratamento intensivo em pacientes com TBEP suscetível a medicamentos, a pirazinamida e o etambutol são descontinuados, e isoniazida e rifampicina são administradas na fase de continuação. A duração da fase de continuação depende do local da infecção e da gravidade da doença. Geralmente, para TBEP que não envolve SNC ou ossos e articulações, a terapia de fase de continuação é administrada por 4 meses (ou seja, 6 meses de tratamento total).
A terapia total de 9 meses é considerada para os pacientes com TB óssea extensa, principalmente quando esta envolve grandes articulações e a resposta clínica for lenta. Os pacientes com TB do SNC passam pela terapia de fase de manutenção de 7-10 meses (9-12 meses no total).[48][94]
Crianças de 3 meses a 16 anos com TB não grave (definida como TB de linfonodos periféricos; TB de linfonodos intratorácicos sem obstrução das vias aéreas; TB não complicada com derrame pleural ou doença paucibacilar, não cavitária, confinada a um lobo dos pulmões e sem padrão miliar) devem receber 2 meses de terapia de fase de continuação (4 meses no total). Aqueles com TB grave, exceto meningite tuberculosa ou TB osteoarticular, e também crianças com menos de 3 meses de idade, devem receber o esquema de tratamento padrão de 6 meses.[38][94] Crianças com TB osteoarticular ou meningite tuberculosa devem receber 10 meses de terapia de fase de continuação (total de 12 meses).[38]
Interrupções no tratamento da TB ativa
Interrupções no tratamento da TB são comuns. Deve-se decidir entre reiniciar um ciclo completo de tratamento ou simplesmente continuar. Como orientação geral, quanto mais cedo no ciclo de tratamento e maior a duração do intervalo, maior a probabilidade de voltar ao início da fase intensiva do tratamento.[48]
TB resistente à isoniazida
Pode haver suspeita de resistência a medicamentos com base em informações históricas ou epidemiológicas. A TB resistente à isoniazida é definida como resistência à isoniazida e suscetibilidade à rifampicina que foi confirmada in vitro.
Em pacientes com TB pulmonar confirmada como suscetível à rifampicina e resistente à isoniazida, as diretrizes dos EUA e da Organização Mundial da Saúde (OMS) recomendam o tratamento com um esquema de 6 meses de rifampicina, etambutol, pirazinamida e uma fluoroquinolona de última geração.[91][97] As diretrizes da OMS observam que esse esquema provavelmente será eficaz em pacientes com TB extrapulmonar, mas que não há dados disponíveis para pacientes com TB extrapulmonar exclusivamente resistente à isoniazida.[97]
Recomenda-se a consulta com um especialista apropriado para determinar a terapia antituberculosa e os cuidados de suporte mais apropriados.
TB resistente a múltiplos medicamentos
A TB resistente a múltiplos medicamentos é definida como resistência à isoniazida e rifampicina, com ou sem resistência a outros medicamentos de primeira linha. A TB extremamente resistente a múltiplos medicamentos é definida como resistência a, pelo menos, isoniazida e rifampicina, bem como a qualquer fluoroquinolona e à bedaquilina ou à linezolida (ou ambas).[98] A pré-TB-extremamente resistente a medicamentos é resistência à isoniazida, à rifampicina e a qualquer fluoroquinolona.
O esquema de tratamento deve ser baseado nos resultados dos testes de suscetibilidade aos medicamentos. Esquemas específicos devem ser selecionados por um especialista no tratamento da TB resistente a múltiplos medicamentos.[97] O número total de medicamentos para TB a serem incluídos no esquema precisa equilibrar o benefício esperado com o risco de efeitos adversos e a não adesão quando a quantidade de comprimidos é alta. O tratamento da TB resistente a múltiplos medicamentos e resistente à rifampicina/meningite tuberculosa resistente à rifampicina deve ser orientado pelo conhecimento dos medicamentos contra a TB que atravessam a barreira hematoencefálica.[97]
Os pacientes com TB resistente à rifampicina também são elegíveis para tratamento com esquemas de TB resistente a múltiplos medicamentos.[97] Os esquemas de duração curta (6 ou 9 meses) ou mais longa (18 meses ou mais) estão incluídos nas diretrizes da OMS para o tratamento de pessoas com TB resistente a múltiplos medicamentos:[97] O esquema de ciclo curto da OMS é um grande passo adiante para contextos de baixa e média rendas nos quais o acesso a testes de suscetibilidade a medicamentos de segunda linha pode não estar disponível. Em lugares onde seja possível verificar sensibilidades a medicamentos de segunda linha, a criação de um esquema adequado seria baseada nas suscetibilidades aos medicamentos. Os esquemas de ciclo curto podem expor os pacientes a medicamentos não indicados.
O esquema totalmente oral de 6 meses é composto por bedaquilina, pretomanida, linezolida e moxifloxacina (BPaLM).[97][99][100] A OMS recomenda o uso deste esquema de 6 meses para adultos e adolescentes com 14 anos ou mais com TB pulmonar confirmada e todas as formas de TB extrapulmonar (exceto TB envolvendo o SNC, osteoarticular e TB disseminada [miliar]), independentemente da sorologia para HIV, que tenham menos de 1 mês de exposição à bedaquilina, linezolida, pretomanida ou delamanida. A OMS sugere que este esquema seja usado quando for apropriado, em vez dos esquemas para TB resistente a múltiplos medicamentos/resistente à rifampicina de 9 meses ou mais.[97] Se o paciente tiver resistência documentada às fluoroquinolonas, a OMS recomenda que o esquema deve ser mantido sem moxifloxacino (BPaL); embora o início do BPaLM não deva ser adiado enquanto se aguardam os resultados do teste de sensibilidade a medicamentos.
O esquema oral de 9 meses é recomendado pela OMS para pacientes com TB extrapulmonar não grave, onde a doença grave é definida como TB miliar ou meningite tuberculosa, ou em crianças com menos de 15 anos definida como formas extrapulmonares da doença diferentes de linfadenopatia (nódulos periféricos ou massa mediastinal isolada sem compressão).[97] É recomendado em relação aos esquemas para TB resistente a múltiplos medicamentos/resistente à rifampicina mais longos (18 meses ou mais) quando a resistência às fluoroquinolonas tiver sido descartada e pode ser usado quando os pacientes não forem elegíveis para o esquemas de 6 meses. No esquema de 9 meses, a bedaquilina é usada por 6 meses com levofloxacino/moxifloxacino, etionamida, etambutol, isoniazida (alta dose), pirazinamida e clofazimina por 4 meses (com a possibilidade de extensão até 6 meses se o paciente permanecer com a baciloscopia do escarro positiva ao final de 4 meses), e isso é seguido por 5 meses de tratamento com levofloxacino/moxifloxacino, clofazimina, etambutol e pirazinamida.[97] Dois meses de linezolida podem ser usados no lugar dos 4 meses de etionamida. A OMS recomenda o uso deste esquema de 9 meses para adultos e crianças sem TB pulmonar extensa, independentemente da sorologia para HIV, que tenham menos de 1 mês de exposição a bedaquilina, fluoroquinolonas, etionamida, linezolida e clofazimina.[97]
Os esquemas para TB resistente a múltiplos medicamentos mais longos duram 18 meses ou mais e podem ser padronizados ou individualizados; os esquemas são desenhados para incluir um número mínimo de medicamentos considerados eficazes com base na história do paciente ou nos padrões de resistência a medicamentos.[97] Este esquema de longo prazo é recomendado para todos os pacientes com TB extrapulmonar que não atendem aos critérios para os esquemas de curto prazo; no entanto, podem ser necessários ajustes, dependendo da localização específica da doença.[97] As diretrizes da OMS recomendam que os pacientes com TB resistente à rifampicina ou TB resistente a múltiplos medicamentos em esquemas mais longos recebam tratamento com pelo menos quatro agentes para TB provavelmente efetivos, incluindo todos os três agentes do grupo A e pelo menos um agente do grupo B, e que pelo menos três agentes sejam incluídos para o resto do tratamento se a bedaquilina for interrompida. Se apenas um ou dois agentes do Grupo A forem usados, ambos os agentes do Grupo B devem ser incluídos. Se o esquema não puder ser composto apenas por agentes dos Grupos A e B, são adicionados agentes do Grupo C para completá-lo.[97]
Grupo A (inclui todos os três medicamentos):
Levofloxacino ou moxifloxacino
Bedaquilina
Linezolida
Grupo B (adicionar um ou ambos os medicamentos):
Clofazimina
Cicloserina ou terizidona
Grupo C (adicionar para completar o esquema e quando os medicamentos dos Grupos A e B não puderem ser usados):
Etambutol
Delamanida
Pirazinamida
Imipeném/cilastatina ou meropeném
Amicacina ou estreptomicina
Etionamida ou protionamida
ácido aminossalicílico
Corticosteroides adjuvantes
Foi demonstrado que a corticoterapia adjuvante atenua a resposta inflamatória na meningite tuberculosa e resulta em melhora da sobrevida.[101][102]
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As diretrizes da American Thoracic Society (ATS)/Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC)/Infectious Diseases Society of America (IDSA) e da OMS recomendam corticoterapia adjuvante inicial com dexametasona ou prednisolona com esquema de retirada gradual ao longo de 6-8 semanas para pacientes com meningite tuberculosa.[48][94] As diretrizes dos EUA para a prevenção e tratamento de infecções oportunistas em pessoas com HIV recomendam tratamento adjuvante com dexametasona para adultos com TB envolvendo o SNC, embora observem que estudos envolvendo pessoas com HIV são limitados.[92] Um ensaio clínico randomizado e controlado subsequente em adultos com infecção por HIV e meningite tuberculosa descobriu que a dexametasona adjuvante não reduziu a mortalidade ao longo de 12 meses (morte por qualquer causa) em comparação com o placebo.[103] As diretrizes dos EUA para prevenção e tratamento de infecções oportunistas em crianças com HIV recomendam considerar a corticoterapia adjuvante para aqueles com meningite tuberculosa.[93] A British Infection Society recomenda que, em crianças, a dose inicial de dexametasona deve ser administrada por 4 semanas e, depois, reduzida ao longo de 4-8 semanas.[53]
Uma revisão Cochrane que avaliou os tratamentos para a pericardite tuberculosa encontrou evidências de certeza moderada de que os corticosteroides provavelmente reduzem a morte por pericardite em pessoas sem infecção por HIV.[104] Evidências de baixa certeza revelaram que, em pessoas que vivem com infecção por HIV (mas não em TAR), o uso de corticosteroides teve pouco ou nenhum efeito nas mortes.
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[Evidência C] A diretriz da ATS/CDC/IDSA sugere que a corticoterapia adjuvante não deve ser usada rotineiramente em pacientes com pericardite tuberculosa, mas pode ser apropriada para determinados pacientes que apresentem maior risco de complicações inflamatórias, inclusive aqueles com grandes derrames pericárdicos, altos níveis de marcadores inflamatórios ou sinais de constrição.[48] As diretrizes para prevenção e tratamento de infecções oportunistas em pessoas com HIV afirmam que a corticoterapia adjuvante não é recomendada no tratamento de adultos e adolescentes com pericardite tuberculosa; no entanto, pode ser considerada em crianças.[93] A OMS recomenda que a corticoterapia adjuvante seja usada na pericardite tuberculosa.[94]
Situações nas quais o uso de pirazinamida não é recomendado
A pirazinamida não é recomendada para pacientes com gota aguda, pois eleva ainda mais os níveis de ácido úrico. Seu uso em gestantes é controverso pela falta de dados detalhados sobre a teratogenicidade, mas deve ser considerado em pacientes com TBEP, sobretudo quando há coinfecção por HIV. Pacientes idosos (>75 anos de idade) podem não tolerar a pirazinamida, e os profissionais podem considerar deixá-la fora dos esquemas de tratamento.[48] Os pacientes que não recebem pirazinamida durante a fase intensiva devem receber terapia de fase de manutenção por 7 meses (9 meses no total).
Lesão hepática
Vários medicamentos para TB (por exemplo, isoniazida, rifampicina e pirazinamida) são metabolizados pelo fígado e podem causar ou agravar a lesão hepática. A hepatite leve pode exigir apenas um monitoramento mais rígido sem alterações no esquema padrão. No entanto, a hepatite grave durante o tratamento da TB pode levar à descontinuidade dos medicamentos e ao uso de um esquema alternativo de preservação do fígado. Um especialista deve ser consultado para se obter orientação sobre a escolha do esquema e das doses apropriadas.
Se ocorrer lesão hepática induzida por medicamentos (LHIM), medicamentos potencialmente hepatotóxicos devem ser interrompidos e as bebidas alcoólicas devem ser evitadas (as bebidas alcoólicas devem ser idealmente evitadas por todos os pacientes que iniciam o tratamento para TB [latente ou ativa]).
Um aumento assintomático leve em aspartato aminotransferase (AST) ocorre em 20% dos pacientes; se isso for <5 vezes o limite superior do normal (LSN) sem sintomas, ou <3 vezes o LSN com sintomas, os medicamentos de TB poderão ser continuados, mas os testes da função hepática (TFHs) e os sintomas serão monitorados rigorosamente.
Enquanto os TFHs estão se normalizando e os sintomas estão melhorando, pelo menos 3 medicamentos sem efeitos hepatotóxicos podem ser administrados, especialmente se a carga da doença decorrente da TB for superior à mínima. Quando a AST é <2 vezes o LSN, os medicamentos de primeira linha são reintroduzidos um a um em série, aguardando de 4-7 dias antes de adicionar o próximo medicamento. Antes de introduzir cada novo medicamento, os TFHs são verificados. Se ocorrer um aumento na AST, o medicamento introduzido por último provavelmente será responsável pela hepatite.[48] Deve-se obter a opinião de um especialista.
Insuficiência renal
A insuficiência renal complica o tratamento porque alguns medicamentos e seus metabólitos (por exemplo, etambutol, estreptomicina, pirazinamida, aminoglicosídeos, capreomicina, levofloxacino) são eliminados pelos rins. Ajustes de dose podem ser necessários em pacientes com insuficiência renal ou doença renal em estágio terminal.[48] Um especialista deve ser consultado para se obter orientação sobre a escolha do esquema e das doses apropriadas.
Como há um aumento do risco de neurite retrobulbar resultante da toxicidade do etambutol em pacientes com insuficiência renal, também é necessário prestar atenção especial aos testes de acuidade visual/discriminação de cor e aconselhamento dos pacientes nessa população.
Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
Embora existam muitos pacientes com TB coinfectados pelo HIV globalmente, deve-se buscar a recomendação de um especialista se o médico não estiver familiarizado com o manejo de pacientes com TB coinfectados pelo HIV.
Pacientes com TB e infecção por HIV devem receber terapia antirretroviral durante o tratamento contra a tuberculose. As diretrizes da OMS recomendam que a TAR seja iniciada o mais rapidamente possível, em até 2 semanas após o início do tratamento para TB, independentemente da contagem de CD4, a menos que o paciente apresente meningite tuberculosa (nesse caso, a TAR deve ser protelada por 4-8 semanas).[94]
Os medicamentos para TB devem ser administrados diariamente. A administração intermitente duas vezes por semana não é recomendada para pacientes HIV-positivos.[105]
Uma rifamicina (rifampicina ou rifabutina) deve ser incluída nos esquemas de TB para pacientes que recebem terapia antirretroviral; no entanto, deve-se considerar as interações medicamentosas ao montar o esquema.[92] A posologia deve ser ajustada conforme o necessário.
Segurança das fluoroquinolonas
Os antibióticos sistêmicos do tipo fluoroquinolona são uma parte essencial de alguns esquemas de tratamento da TB, mas é importante observar que eles podem causar eventos adversos graves, incapacitantes e potencialmente duradouros ou irreversíveis. Isso inclui, mas não está limitado a: tendinopatia/ruptura de tendão; neuropatia periférica; artropatia/artralgia; aneurisma e dissecção da aorta; regurgitação da valva cardíaca; disglicemia; e efeitos sobre o sistema nervoso central, incluindo convulsões, depressão, psicose e pensamentos e comportamento suicidas.[106]
Restrições de prescrição aplicam-se ao uso das fluoroquinolonas, e essas restrições podem variar entre os países. Em geral, o uso das fluoroquinolonas deve ser restrito apenas nas infecções bacterianas graves e com risco à vida. Algumas agências regulatórias também podem recomendar que eles sejam usados apenas em situações em que outros antibióticos comumente recomendados para a infecção sejam inadequados (por exemplo, resistência, contraindicações, falha do tratamento, indisponibilidade).
Consulte as diretrizes locais e o formulário de medicamentos para obter mais informações sobre adequação, contraindicações e precauções.
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