Abordagem

A quimiorradiação (tratamento de modalidades combinadas) é o padrão de assistência para o carcinoma de células escamosas do ânus locorregional.[4][8][35][36][37][38][39] Embora os estudos não tenham demonstrado uma vantagem de sobrevida global significativa com o tratamento de modalidades combinadas, ele melhora o controle local e a sobrevida livre de colostomia se comparado à radiação isolada.[40]

A cirurgia, mais comumente uma ressecção abdominoperineal, é reservada para resgate. Embora as taxas de resposta completa sejam menores (50% a 75%) nos pacientes com cânceres primários grandes (>5 cm), a maioria dos pacientes pode ser preservada da realização de uma colostomia, e a sobrevida global é excelente. Alguns pacientes com incontinência fecal ou fístulas podem necessitar de um pré-tratamento com colostomia para derivação, a qual pode ser revertida após uma terapia bem-sucedida.

Os pacientes com doença metastática à distância são tipicamente tratados com quimioterapia.

Os pacientes devem ser tratados por uma equipe multidisciplinar especializada em tumores anais.[4][8]

Doença locorregional

Os esquemas de tratamento de modalidades combinadas preferenciais são fluoruracila associada a mitomicina e radioterapia, ou capecitabina associada a mitomicina e radioterapia.[4][8] A fluoruracila associada a cisplatina e radioterapia é um esquema alternativo.[8]

TMC

O tratamento de modalidades combinadas está bem estabelecido e os ensaios randomizados se concentraram na identificação do esquema ideal.[35][36][37][38][39][41] Um estudo randomizado de fase 3 comparou o tratamento com fluoruracila associada a radioterapia com o tratamento com fluoruracila associada a mitomicina e radioterapia.[41] Os pacientes que receberam fluoruracila associada a mitomicina e radioterapia tiveram menor probabilidade de precisar de radioterapia de resgate após o tratamento primário, em comparação com os pacientes que receberam fluoruracila associada a radioterapia. Após 4 anos, os pacientes que foram tratados com fluoruracila associada a mitomicina e radioterapia tiveram menores taxas de colostomia (9% vs. 22%), maior sobrevida livre de colostomia (71% vs. 59%) e maior sobrevida livre de doença (73% vs. 51%), em comparação com pacientes que receberam fluoruracila associada a radioterapia.[41]

A capecitabina foi investigada como uma alternativa à fluoruracila porque pode ser administrada por via oral e pode ser mais bem tolerada.[39][42] Um estudo retrospectivo relatou que os pacientes que receberam capecitabina associada a mitomicina e radioterapia tiveram significativamente menos toxicidades hematológicas e menos interrupções do tratamento, em comparação com pacientes que receberam fluoruracila associada a mitomicina e radioterapia.[43] Um estudo de coorte prospectivo relatou que os esquemas de capecitabina associada a mitomicina e radioterapia resultaram em níveis semelhantes de toxicidade de grau 3-4 e desfechos oncológicos a 1 ano semelhantes aos esquemas de fluoruracila associada a mitomicina e radioterapia. Um número significativamente menor de pacientes na coorte da capecitabina associada a mitomicina e radioterapia apresentou toxicidade hematológica de grau 3 (4% vs. 27%).[38]

Dois estudos randomizados revelaram que a capecitabina associada a mitomicina e radioterapia resulta em uma melhora significativa na sobrevida global livre da doença em comparação à quimiorradiação baseada em fluoruracila/cisplatina.[44][45] O estudo ACCORD 3 revelou que quimioterapia de indução ou um reforço com braquiterapia à quimiorradiação padrão não demonstraram vantagens na sobrevida livre de colostomia.[46]

Radioterapia pélvica

A radioterapia de intensidade modulada (IMRT) é o padrão de assistência para a aplicação de radioterapia pélvica devido a suas toxicidades aguda e de longo prazo potencialmente menores.[4][8]​ Com a identificação dos tecidos dose-limitantes que circundam o tumor primário e os nódulos pélvicos, e o uso de múltiplos campos de radiação para evitá-los, a IMRT pode permitir a progressão da dose de radiação com menos toxicidade.[47][48]

Esquemas de tratamento de modalidade combinada

A radiação pélvica é aplicada 5 dias/semana por 5 semanas. Um ensaio está em andamento para determinar a dose ideal.[49] A quimioterapia é aplicada concomitantemente nas semanas 1 e 5 da radiação: a fluoruracila é administrada como infusão contínua nos dias 1 a 4 e nos dias 29 a 32, e a mitomicina é administrada em bolus único no dia 1 ou nos dias 1 e 29.[8] A capecitabina é administrada 5 dias por semana, apenas nos dias de radioterapia, durante a radioterapia.[8] Para os pacientes com doença T3 ou T4 e/ou N1, a dose total de radiação é aumentada.[50][51]

Um pequeno estudo retrospectivo relatou aumento da sobrevida livre de colostomia a 5 anos em pacientes com carcinoma anal T4 que receberam quimioterapia de indução.[51]

O tratamento é aplicado de forma ambulatorial. No entanto, os pacientes com toxicidade aguda de grau 3+ (neutropenia, trombocitopenia, ruptura da pele, dor anal/retal) podem necessitar de um intervalo no tratamento e/ou de internação hospitalar.

Avaliação pós-tratamento e manejo de resposta incompleta

A 8-12 semanas após a conclusão do tratamento, os pacientes são submetidos a um exame físico, e a resposta do tumor é avaliada por exame retal e anuscopia.[8]

A remissão completa pode ser confirmada clinicamente nos pacientes sem evidência de tumor ou ulceração no exame de toque retal.[4] Os pacientes com doença progressiva devem fazer biópsia e novo estadiamento por imagem com TC ou PET-CT.[8] Os pacientes com doença persistente, mas sem evidência de progressão, podem ter uma avaliação adicional após 4 semanas para avaliar se ocorre regressão.[8] Desde que não haja evidência de doença progressiva, os pacientes com câncer anal persistente podem ser monitorados a 3 meses e a 6 meses após o término do tratamento de modalidades combinadas.[8] A análise post-hoc de um estudo de fase 3 indicou que o tempo ideal para avaliar a resposta clínica é 26 semanas após o início do tratamento de modalidade combinada. Uma resposta clínica completa foi alcançada em 52% dos pacientes a 11 semanas após o início do tratamento de modalidade combinada, em 71% dos pacientes a 18 semanas após o início do tratamento de modalidade combinada e em 78% dos pacientes a 26 semanas após o início do tratamento de modalidade combinada.[52]

A ressecção abdominoperineal e a formação de colostomia devem ser consideradas para os pacientes com doença localmente progressiva comprovada por biópsia, ou se a doença parar de responder.[4][8] A dissecção da virilha deve ser realizada se houver evidência clínica de metástase em linfonodos inguinais.[8]

Em alguns pacientes, a imunoterapia com nivolumabe, pembrolizumabe, retifanlimabe, cemiplimabe, dostarlimabe, tislelizumabe ou toripalimabe pode ser considerada antes de se prosseguir com a ressecção abdominoperineal para evitar a cirurgia, pois alguns pacientes podem ter uma boa resposta. No entanto, esta estratégia se baseia apenas em experiências institucionais, e não há evidências para apoiar a sua utilização neste cenário.[8]

Doença metastática à distância

A carboplatina associada ao paclitaxel é o esquema terapêutico de primeira linha preferencial.[4][8]

Um estudo multicêntrico e randomizado de fase 2 comparou a carboplatina associada ao paclitaxel com a fluoruracila associada a cisplatina para o tratamento de pacientes com câncer retal avançado sem tratamento prévio com quimioterapia. As taxas de resposta globais foram equivalentes para os dois esquemas; o esquema de carboplatina com paclitaxel foi associado com significativamente menos eventos adversos e a uma tendência de maior sobrevida.[53]

Os esquemas alternativos incluem: fluoruracila, ácido folínico e cisplatina (FOLFCIS); fluoruracila, ácido folínico e oxaliplatina (FOLFOX); fluoruracila associada a cisplatina; docetaxel modificado, cisplatina e fluoruracila (DCF); carboplatina associada a paclitaxel e retifanlimabe.[8][54][55]​​ Há uma experiência limitada com os agentes mais novos, como o irinotecano e o cetuximabe.[56]

Se os pacientes progredirem com a quimioterapia de primeira linha, o tratamento deverá ser reavaliado. A quimiorradiação ao sítio primário deve ser considerada com fluoruracila ou capecitabina para o controle local.[8]​ Nivolumabe, pembrolizumabe, retifanlimabe, cemiplimabe, dostarlimabe, tislelizumabe ou toripalimabe são as opções de tratamento de segunda linha preferenciais para os pacientes que progredirem após a quimioterapia de primeira linha e não tiverem recebido imunoterapia anterior.[4][8]​​​ A decisão de tratar com imunoterapia ou com o tratamento de modalidade combinada dependerá do esquema quimioterápico inicial.

A radioterapia paliativa pode ser administrada com quimioterapia para os tumores primários volumosos e sintomáticos.[8]

Tratamento de pessoas vivendo com HIV

Modificações no tratamento de modalidade combinada não são recomendadas com base na sorologia para HIV.[8][57]

As pessoas que vivem com HIV têm taxas de sobrevida de câncer anal equivalentes, em comparação com pessoas sem HIV.[58] O tratamento de modalidade combinada parece ser seguro e eficaz nas pessoas imunodeficientes.[59] Os pacientes devem ser tratados conjuntamente por um oncologista e um especialista em HIV.[57] A terapia antirretroviral deve ser iniciada ou mantida durante o tratamento do câncer e pode melhorar a capacidade funcional desfavorável relacionada ao HIV.[8][57]

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