Etiologia

Não foram estabelecidos fatores de risco etiológicos para a gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS), mas há evidências de um componente familiar. Estudos mostraram que a prevalência de MGUS é 2 a 3 vezes maior entre membros da família de pacientes com MGUS ou mieloma múltiplo.[13][14][8][9] A MGUS é 2 a 3 vezes mais comum entre pessoas negras que entre pessoas brancas. [6][7][8] Esses achados corroboram um papel de fatores genéticos na causalidade da doença, mas não o comprovam.

Alguns estudos de base populacional sugerem uma associação entre história pessoal de infecção ou doença autoimune e subsequente diagnóstico de MGUS.[8][15] Observações clínicas indicam que níveis reduzidos de imunoglobulina (o que, por sua vez, pode causar infecções recorrentes) podem ser uma manifestação de MGUS não detectada. Evidências anedóticas sugerem que a MGUS pode ser mais comum entre pacientes infectados por vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou transplantados.[16]

Constatou-se que a exposição à radiação está associada a um aumento do risco da MGUS.[6] Em um grande estudo de rastreamento dos sobreviventes de bomba atômica, pessoas de pouca idade durante a exposição e expostas a maiores doses de radiação apresentaram um risco mais elevado de desenvolver MGUS.[17]​ No entanto, a associação entre exposição à radiação e progressão maligna da MGUS não está clara.

Constatou-se também que a exposição ocupacional a pesticidas está associada a um aumento do risco de MGUS.[6] Em um estudo, a prevalência de MGUS entre homens envolvidos na aplicação de pesticidas agrícolas foi o dobro da prevalência de uma amostra de homens de base populacional.[18] Análises de células em intérfase por hibridização in situ fluorescente mostram aneuploidia cromossômica em cerca de 50% de pacientes com MGUS.[19] As anormalidades citogenéticas, juntamente com fatores de risco convencionais, podem ter valor prognóstico.[20]

Cerca de 50% dos pacientes com MGUS apresentam translocações no locus da cadeia pesada da imunoglobulina no cromossomo 14q32. Essas translocações incluem t(11;14), afetando o gene ciclina D1; t(4;14), afetando os genes FGFR-3 e MMSET; t(6;14), afetando o gene ciclina D3; t(14;16), afetando o gene c-maf; e t(14;20), afetando o gene MafB[21] A análise do perfil de expressão gênica tem sido utilizada para distinguir plasmócitos normais daqueles observados em pacientes com MGUS e outros distúrbios plasmocíticos. Com base no conhecimento recente, não há anormalidades genéticas disponíveis para diferenciar MGUS do mieloma múltiplo.[22][19] Similarmente, não existem marcadores moleculares disponíveis para diferenciar pacientes com MGUS que terão uma evolução clínica benigna daqueles que finalmente desenvolverão mieloma múltiplo ou um distúrbio plasmocítico relacionado.

Fisiopatologia

Pacientes com gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS) tipo imunoglobulina G (IgG) ou imunoglobulina A (IgA) podem evoluir para mieloma múltiplo, amiloidose de cadeia leve ou distúrbios plasmocíticos proliferativos relacionados (como leucemia plasmocítica ou doença de depósito de cadeias leves). A variante imunoglobulina M (IgM) ocorre em cerca de 15% a 20% de todos os pacientes com MGUS.[23][24] Pacientes com MGUS tipo IgM apresentam aumento do risco de evolução para macroglobulinemia de Waldenström, leucemia linfocítica crônica ou outros tipos de linfomas não Hodgkin.[23][25]​​ A MGUS tipo IgM muito raramente evolui para mieloma múltiplo.

Um estudo realizado na Escandinávia mostrou que a expectativa de vida é reduzida entre pacientes com MGUS diagnosticados em um ambiente clínico.[26] O excesso de mortalidade entre pacientes com MGUS aumentou com um tempo maior de acompanhamento. A MGUS tipo IgM (versus IgG ou IgA) foi associada a uma sobrevida mais longa. Segundo achados de outros estudos, pacientes com MGUS apresentaram aumento do risco de morte por mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenström e outras malignidades linfoproliferativas relacionadas. Morte decorrente de outras doenças ou neoplasias hematológicas, infecções bacterianas, cardiopatia isquêmica e outros distúrbios cardíacos, distúrbios hepáticos e doenças renais também foram mais comuns em pacientes com MGUS que na população em geral. Embora os mecanismos subjacentes nesses padrões possam estar relacionados à causalidade da MGUS, também é provável que eles se devam ao processo da doença subjacente que levou à detecção da MGUS.

Classificação

Classificação das gamopatias monoclonais do International Myeloma Working Group (IMWG)[1]

O IMWG identificou 3 tipos clínicos de gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS), cada um deles com taxas de progressão distintas e eventos de progressão primária.

  • MGUS do tipo não imunoglobulina (Ig)M:

    • Tipo clínico mais comum (aproximadamente 80%)

    • Pacientes assintomáticos

    • Taxa de progressão de 1% ao ano

    • Potencial de evolução para mieloma, plasmocitoma solitário ou amiloidose relacionada à imunoglobulina (por exemplo, amiloidose de cadeia leve de imunoglobulina).

  • MGUS IgM:

    • Taxa de progressão de 1.5% ao ano

    • Assintomática; alguns pacientes podem apresentar sintomas de neuropatia periférica

    • Potencial de evolução para macroglobulinemia de Waldenström ou amiloidose de cadeia leve de imunoglobulina; raramente evolui para mieloma de IgM.

  • MGUS de cadeia leve:

    • Taxa de progressão de 0.3% ao ano

    • Potencial de evolução para mieloma de cadeia leve ou amiloidose de cadeia leve de imunoglobulina.

A 5ª edição da classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) de neoplasias linfoides[2]

A 5 edição da classificação das neoplasias linfoides da OMS classificou a MGUS com base no tipo de IgM e no tipo de IgG/IgA. Isso permanece inalterado em relação à classificação revisada da OMS em 2016.[3] No entanto, algumas doenças foram reorganizadas. As MGUS IgM e não-IgM são agora classificados em gamopatias monoclonais, ao lado da doença por crioaglutininas e gamopatia monoclonal de significado renal.

A classificação de consenso internacional de neoplasias linfoides maduras: um relatório do Clinical Advisory Committee[4]

Um relatório especial do Clinical Advisory Committee classifica a MGUS em dois tipos: IgM e não-IgM. O subtipo IgM é ainda categorizado nos tipos plasmócito ou sem outra especificação. A MGUS não-IgM é classificada em neoplasias de plasmócitos, que também engloba o mieloma múltiplo.

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