Complicações
Nefropatia amiloide era a causa de morte por febre familiar do Mediterrâneo (FFM) antes da era da colchicina. Na ausência de tratamento apropriado, a amiloidose continua sendo a principal complicação da FFM. A amiloidose geralmente ocorre em pacientes com ataques inflamatórios graves e precoces (fenótipo I da FFM).[113] Na verdade, a amiloidose por amiloide A está intimamente ligada à duração e à intensidade do estado inflamatório refletido pelo nível de amiloide A sérica (AAS). Entretanto, a amiloidose pode até ocorrer em pacientes sem nenhum ataque inflamatório grave clínico reconhecido (fenótipo II da FFM).[10] O fenótipo II é raro e provavelmente resulta, pelo menos em parte, da existência de inflamação sanguínea entre os ataques: constatou-se que a AAS sérica é elevada entre os ataques clínicos, o que sugere a presença de inflamação infraclínica. A prevalência de amiloidose varia de acordo com os grupos étnicos. Isso sugere que fatores genéticos e/ou ambientais participam da ocorrência de amiloidose durante a FFM.
Vários estudos de correlação demonstraram a associação preferencial entre amiloidose e a mutação M694V no estado homozigótico.[48][52][66] Um genótipo E148Q homozigoto também pode estar associado com a amiloidose.[29]
Genes modificadores, entre os quais os genes codificadores de AAS, influenciam a ocorrência de amiloidose. Dois genes (AAS1 e AAS2) codificam essa proteína, e diversas variantes polimórficas foram descritas. Em pacientes com FFM, o genótipo AAS1.1 homozigótico está associado a um risco elevado de amiloidose, quando comparado a outros genótipos no locus AAS1.1.
Sexo masculino é outro fator contribuinte para o risco de ocorrência de amiloidose.[17] Embora se saiba que hormônios esteroides modulam os níveis circulantes de proteínas de fase aguda, a influência do sexo no estado inflamatório de pacientes com FFM não foi estudado.
Outros fatores genéticos que poderiam explicar todo o espectro da amiloidose associada à FFM precisam ainda ser decifrados. Fatores ambientais provavelmente também influenciam. O país do paciente foi estabelecido como um fator de risco para amiloidose, mas a natureza dessa relação ainda é indeterminada.[59]
A proteína AAS é um marcador altamente sensível mas inespecífico para amiloide associada à FFM e fica elevada durante os ataques. A biópsia tecidual, especialmente dos rins, é considerada o teste definitivo para o diagnóstico. Antes do desenvolvimento de insuficiência renal, os casos com amiloidose ainda apresentam resposta clínica à colchicina, e os novos tratamentos também parecem promissores. Em estágios avançados, alguns pacientes necessitarão de transplante de rim.
Ocorre em 5% dos pacientes, geralmente depois de ataques repetidos. Tipicamente em uma das grandes articulações dos membros inferiores e oligo ou poliartrite em outras articulações. Embora a regra seja a recuperação completa, pode haver o desenvolvimento de uma lesão crônica debilitante e repetida nas articulações, causando inclusive a artroplastia da articulação. Relatos de casos sugerem o benefício de agentes biológicos (por exemplo, antagonistas do fator de necrose tumoral alfa [TNF-alfa]).[72][103]
Ocorre em 10% dos pacientes com artrite crônica. É HLA B27 negativo. Uma ou duas articulações sacroilíacas são afetadas com entesite recorrente, dorsalgia ou dor cervical inflamatória e alterações radiográficas espinhais mínimas.[114]
Fertilidade reduzida foi relatada tanto em homens quanto em mulheres. Em homens, amiloidose testicular é o mecanismo proposto. A probabilidade de desenvolver infertilidade é reduzida com o tratamento com colchicina. Não há desfechos negativos pelo tratamento com colchicina sobre fertilidade, gravidez, bebês de mulheres com FFM ou amamentados por mulheres com FFM.[108][112][115][116]
Fertilidade reduzida foi relatada tanto em homens quanto em mulheres. Em mulheres, episódios repetidos de peritonite e adesão intra-abdominal são os principais fatores. A probabilidade de desenvolver infertilidade é reduzida com o tratamento com colchicina. Não há desfechos negativos pelo tratamento com colchicina sobre fertilidade, gravidez, bebês de mulheres com FFM ou amamentados por mulheres com FFM.[108][115][117]
Pode ocorrer retardo no crescimento em crianças com FFM. Entretanto, a probabilidade é pequena, especialmente havendo tratamento com colchicina. Crianças sob colchicina para FFM tiveram um gráfico normal de crescimento e desenvolvimento diferentemente daquelas que não foram diagnosticadas e tratadas.
Altos em pacientes não diagnosticados. Geralmente ocorrem em pacientes não diagnosticados, como resultado da gravidade da peritonite.
É uma doença multigênica com fatores ambientais. Alguns pacientes que têm a doença de Behçet com mutações gênicas da FFM nunca desenvolverão FFM, mas podem desenvolver amiloidose. Alguns desenvolverão FFM depois do diagnóstico da doença de Behçet.[120][121][122][123]
A doença de Behçet também pode ser complicada pela amiloidose, o que significa que pacientes homozigotos para uma mutação da febre do Mediterrâneo podem se beneficiar da profilaxia com colchicina para evitar amiloidose.
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