Abordagem
O pseudo-hipoparatireoidismo (PHP) é uma condição rara, e o encaminhamento a um centro especializado deve ser considerado. Uma declaração de consenso internacional de 2018 e uma revisão de 2020 fornecem recomendações para o diagnóstico e manejo do PHP.[1][2] Os pacientes podem ser assintomáticos ou apresentar sintomas e sinais de hipocalcemia. Além disso, os pacientes com PHP tipos 1a e 1c apresentam fenótipo esquelético característico de osteodistrofia hereditária de Albright e, geralmente, têm baixa estatura. A calcificação subcutânea tem sido relatada no período neonatal.[29] Uma proporção de pacientes pode apresentar hipotireoidismo concomitante. As diferentes formas de PHP são distinguidas usando uma combinação de características clínicas, medição da resposta da adenosina monofosfato cíclica (cAMP) e fosfato urinários ao estímulo do paratormônio (PTH) exógeno e teste genético.
Os tipos 1a e 1c do PHP apresentam modo de herança autossômica dominante.[26] O tipo 1b é geralmente esporádico, ainda que casos familiares tenham sido relatados.[27][28]
A herança de PHP do tipo 2 é desconhecida, mas existe a hipótese de que o PHP tipo 2 possa ser um defeito adquirido secundário à deficiência de vitamina D.[6]
Resistência ao PTH
A resistência ao PTH produz hipocalcemia e hiperfosfatemia, que produzem características clínicas distintas. A hipocalcemia nem sempre se manifesta no nascimento, mas tende a ocorrer entre 3 e 8 anos de idade. A hipocalcemia leve é frequentemente assintomática. Alguns pacientes podem relatar cãibras musculares. A hipocalcemia grave é uma emergência médica, e é importante estar alerta para os sintomas e sinais principais. As parestesias que afetam os lábios, dedos ou pododáctilos são sintomas iniciais comuns. A hipocalcemia grave pode causar contrações e espasmos musculares ou tetania. Se os espasmos afetarem o músculo liso laríngeo, o paciente poderá desenvolver estridor com risco de vida. O paciente pode relatar letargia ou ansiedade. Se não tratadas, os pacientes poderão desenvolver confusão, convulsões ou arritmia cardíaca fatal. O PHP também pode ser a causa de discinesias paroxísticas (distúrbios do movimento involuntário intermitente).[30] Sinais sutis, como unhas quebradiças, cabelo ressecado ou calcificação da pina das orelhas, também podem ser observados.
A hipocalcemia produz dois principais sinais clínicos.
O sinal de Chvostek é induzido tocando com o dedo um nervo facial na frente do trago da orelha com a boca levemente aberta. A contração dos músculos ipsilaterais faciais é considerada positiva e é um sinal de hipersensibilidade das fibras nervosas.
O sinal de Trousseau é induzido inflando o manguito da pressão arterial colocado sobre a artéria braquial para 20 mmHg acima da sistólica por 5 minutos. A isquemia distal produz tetania da mão com flexão nas articulações metacarpofalângicas e extensão nas articulações interfalangianas. Quanto mais rápida a resposta, menor o cálcio sérico.
A hiperfosfatemia produz um aumento no depósito do fosfato de cálcio em tecidos extraesqueléticos. Cálculos de fosfato de cálcio podem se formar nos rins, produzindo nefrolitíase. O depósito de fosfato de cálcio no cérebro produz calcificação nos gânglios da base, um achado clássico de tomografia computadorizada (TC) do PHP. O depósito de fosfato de cálcio na pele produz calcificação e ossificação subdérmica. O depósito de fosfato de cálcio nos olhos pode causar catarata. O exame oftalmológico de rotina é necessário em todos os pacientes para identificar a formação de catarata.
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Induzindo sinal de ChvostekCooper MS, Gittoes NJL. BMJ. 2008 Jun 7;336(7656):1298-302 [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Induzindo sinal de TrousseauCooper MS, Gittoes NJL. BMJ. 2008 Jun 7;336(7656):1298-302 [Citation ends].
Osteodistrofia hereditária de Albright
Os tipos 1a e 1c do PHP estão associados à osteodistrofia hereditária de Albright, que tem um fenótipo esquelético característico. Essas características incluem baixa estatura (altura < percentil 10), compleição atarracada, rosto redondo, hipoplasia dental, braquimetacarpia e braquimetatarsia. A maioria dos pacientes apresenta deficiência intelectual e obesidade associadas. Os sinais diagnósticos mais úteis são encurtamento metacarpal, afetando classicamente os metacarpos III, IV e V, que produz ondulação sobre as articulações dos dedos.[31]
Outras doenças congênitas podem apresentar um fenótipo semelhante e nem sempre é fácil distingui-las.[32] No entanto, esses pacientes não apresentam defeitos demonstráveis na sinalização ou na função do PTH.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Criança com osteodistrofia hereditária de Albright mostrando um rosto redondo e nariz pequeno com ponte nasal baixaWilson LC, Trembath RC. J Med Genet. 1994 Oct;31(10):779-84 [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: As mãos de um adulto com osteodistrofia hereditária de Albright mostrando encurtamento do metacarpo IV e falanges distais e ondulações nas articulações nos punhos cerradosWilson LC, Trembath RC. J Med Genet. 1994 Oct;31(10):779-84 [Citation ends].
Outras anormalidades e associações endócrinas
A disfunção endócrina associada mais comum é o hipotireoidismo, produzido pela resposta reduzida ao hormônio estimulante da tireoide (TSH). As características clínicas do hipotireoidismo são inespecíficas e incluem fraqueza, letargia, sensibilidade ao frio, constipação, ganho de peso, depressão, irregularidade menstrual, mialgia, pele ressecada ou espessa, edema palpebral, língua espessa, cabelo espesso, edema facial e bradicardia. O hipotireoidismo pode ser observado em qualquer paciente com doença do tipo 1a ou 1c e, possivelmente, também na doença do tipo 1b.
Outras disfunções endócrinas são raras e são observadas na doença tipo 1a ou 1c. Elas incluem resistência à gonadotrofina e possivelmente ao hormônio de liberação do hormônio do crescimento (GHRH). A resistência à gonadotrofina geralmente se manifesta com puberdade tardia ou infertilidade. A resistência ao GHRH se manifesta com características da deficiência de hormônio do crescimento.
Casos esporádicos de malformação de Chiari tipo 1, cálculos biliares de colesterol, psicose e osteosclerose foram relatados.[33][34][35][36]
Exames iniciais
Níveis de cálcio sérico (total e ionizado), fosfato e PTH devem ser medidos em todos os pacientes nos quais haja suspeita de diagnóstico. A creatinina sérica também é necessária para ajudar na interpretação dos níveis de cálcio e fosfato. Hipocalcemia e hiperfosfatemia associadas à concentração elevada de PTH e níveis normais de 25-hidroxivitamina D sugerem fortemente um diagnóstico de PHP. Entretanto, alguns pacientes podem apresentar níveis normais de cálcio, fosfato e PTH.
Outros exames devem ser realizados para descartar outras causas comuns de hipocalcemia. Os níveis de magnésio sérico devem ser medidos para descartar hipomagnesemia, que pode reduzir a secreção e ação do PTH. Os níveis da 25-hidroxivitamina D devem ser medidos para descartar deficiência de vitamina D e osteomalácia.
Exames posteriores
Exames por imagem
Em pacientes com fenótipo esquelético característico de osteodistrofia hereditária de Albright, radiografias simples das mãos vão revelar encurtamento dos metacarpos.[37]
A TC cranioencefálica pode revelar calcificação dos gânglios da base. Não é necessária para o diagnóstico, e é geralmente realizada para descartar outras causas de parestesias e confusão.
O exame de densitometria óssea (DEXA) é necessária em pacientes com fraturas. A perda óssea pode ocorrer em qualquer forma de PHP decorrente da sensibilidade preservada do osso ao PTH, mas geralmente é apenas significativa em pacientes com níveis baixos de esteroides sexuais, resultante da resistência à gonadotrofina associada. Alguns pesquisadores sugeriram que em pacientes com PHP tipo 1a, a densidade óssea regional é normal, enquanto a densidade óssea total é elevada.[38]
Resposta ao PTH exógeno
A resposta ao PTH humano exógeno (hPTH) é avaliada para distinguir os diferentes subtipos de PHP. É também a única forma de estabelecer o diagnóstico de PHP em pacientes com resultados inconclusivos nos exames iniciais.
O paciente é retirado dos suplementos de cálcio e realiza jejum de uma noite. Às 6h, o paciente começa a tomar 250 mL de líquido a cada hora até as 12h. Duas amostras controle de urina para medir o cAMP, creatinina, fosfato e cálcio são coletadas antes das 9h. O hPTH sintético é administrado por via subcutânea às 9h, e a urina é coletada a cada meia hora para medir cAMP e fósforo urinários. Amostras séricas são coletadas às 9h e 11h para medir a creatinina, cAMP, 1,25-di-hidroxivitamina D e fósforo. O teste é concluído às 12h.
Sujeitos normais mostram um aumento de 10 a 20 vezes na excreção urinária da cAMP e um aumento de 20% a 30% na excreção do fosfato, independentemente da concentração de cálcio sérico. A resposta do cAMP e a do fosfato mostram-se reduzidas em pacientes com PHP tipo 1a, 1b ou 1c. Pacientes com PHP tipo 2 apresentam resposta reduzida do fosfato, mas a resposta do cAMP é preservada. Já pacientes com pseudopseudo-hipoparatireoidismo revelam uma resposta normal da cAMP e do fosfato.
Teste genético
A análise mutacional do gene GNAS (o gene que codifica a proteína de ligação ao nucleotídeo guanina Gs-alfa) está disponível em vários laboratórios clínicos. Isso mostrará mutações causativas conhecidas do tipo 1a, tipo 1b e pseudopseudo-hipoparatireoidismo.[4][39][40][41][42][43] As causas do tipo 1c e do tipo 2 são desconhecidas.
Outros testes endócrinos
Os tipos 1a ou 1c podem apresentar resistência hormonal generalizada; testes da função tireoidiana (tiroxina livre, TSH) devem ser realizados no início porque a disfunção tireoidiana é a disfunção endócrina associada mais comum observada nesses pacientes.
É necessário também considerar a avaliação do eixo da gonadotrofina (hormônio folículo-estimulante, hormônio luteinizante, estradiol ou testosterona) e o eixo GHRH-hormônio do crescimento (hormônio do crescimento, fator de crescimento semelhante à insulina-1) em todos os pacientes com suspeita de PHP tipos 1a e 1c ou nas pessoas que apresentarem sintomas de puberdade tardia ou infertilidade.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Achados da tomografia computadorizada (TC) de calcificação grave nos gânglios de base em um paciente com pseudo-hipoparatireoidismoDo acervo de Kent Wehmeier, Universidade da Flórida, Jacksonville [Citation ends].
Como diferenciar os subtipos clínicos do PHP
É possível identificar os diferentes subtipos do PHP mediante uma combinação de características clínicas, resistência hormonal, testes diagnósticos e rastreamento genético.[3][4][6]
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Subtipos do pseudo-hipoparatireoidismoCriado pelo Dr. Emad Naem [Citation ends].
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