Investigações
Primeiras investigações a serem solicitadas
Estágios de Tanner
Exame
O desenvolvimento puberal e sua evolução são avaliados de maneira mais adequada pelos estágios de Tanner.[38][39]
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Estágios de Tanner: A, padrões de classificação genital em meninos; B, padrões de classificação de pelos púbicos em meninos; C, padrões de classificação mamária em meninas; D, padrões de classificação de pelos púbicos em meninasAdaptado de Marshall WA, Tanner JM. Arch Dis Child. 1970;45:13-23; Marshall WA, Tanner JM. Arch Dis Child. 1969;44:291-303 [Citation ends].
Resultado
meninas: ausência de estágio 2 de desenvolvimento das mamas; meninos: ausência de estágio 2 de desenvolvimento genital
medição do tamanho testicular
Exame
O tamanho dos testículos é documentado como a medida do eixo mais longo ou o volume dos testículos medido pelo orquidômetro de Prader.
Um volume de 4 mL ou um comprimento longitudinal de 2.5 cm define o início da puberdade.[39]
Indicador mais confiável do início da puberdade em meninos.[1]
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Orquidômetro de PraderCriado pelo BMJ Knowledge Centre [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Método de comparação do tamanho testicular usando o orquidômetro de PraderDo acervo de Dra. A. Mehta [Citation ends].
Resultado
meninos: testículos <4 mL
radiografia do punho não dominante
Exame
A radiografia do punho não dominante (geralmente, o esquerdo) ajuda a calcular a idade óssea. A idade óssea indica se o atraso constitucional está presente ou ausente e ajuda a predizer a faixa de altura adulta estimada e sua relação com a altura média dos pais.[1] A aparência radiográfica de centros epifisários representativos é comparada aos padrões apropriados publicados para a idade e o sexo. O método mais comumente usado é o de Greulich e Pyle.[42]
Resultado
uma idade óssea atrasada sugere atraso constitucional
hormônio folículo-estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH) basais
Exame
A medição laboratorial das concentrações séricas de FSH e LH ajudará a diferenciar os pacientes com hipogonadismo hipogonadotrófico (níveis baixos ou normais) e com hipogonadismo hipergonadotrófico (níveis elevados).[1] As medições devem ser realizadas em uma amostra de sangue extraída pela manhã, usando um ensaio pediátrico ultrassensível.
Como o eixo hipotálamo-hipófise-gônadas permanece quiescente até cerca de 10 a 12 anos de idade, os níveis desses hormônios em crianças <12 anos devem ser interpretados com cuidado. Pode ser difícil distinguir entre retardo constitucional e deficiência orgânica de gonadotropina, pois as concentrações basais de gonadotropina podem ser baixas ou normais nos dois grupos.
O hipogonadismo hipogonadotrófico é decorrente da ausência de produção ou ação de gonadotropina sérica, geralmente causada por uma anormalidade no eixo hipotálamo-hipófise. O hipogonadismo hipergonadotrófico resulta de insuficiência gonadal e manifesta-se com concentrações séricas elevadas de gonadotropina na ausência de sinais puberais na idade apropriada para a puberdade. São exemplos a síndrome de Turner e a síndrome de Klinefelter.
Resultado
níveis baixos ou normais no hipogonadismo hipogonadotrófico; níveis elevados no hipogonadismo hipergonadotrófico
Investigações a serem consideradas
teste de estimulação com hormônio liberador de hormônio luteinizante (LHRH)
Exame
O teste do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) pode ser considerado em todos os pacientes com gonadotrofinas basais baixas; no entanto, a sensibilidade e a especificidade são limitadas.[43] Os pacientes com concentrações basais elevadas de gonadotropina, como aqueles com síndromes de Turner e Klinefelter, não precisam do exame de GnRH.[44]
O LHRH é usado para estimular gonadotrofinas. São medidos o LH e o FSH basais.
O teste nem sempre é útil na diferenciação entre o atraso constitucional e a deficiência orgânica de gonadotropina, pois as concentrações séricas de FSH e LH estimuladas após LHRH podem ser baixas em ambos os grupos ou podem estar normais e, portanto, serem falsamente tranquilizadoras em um indivíduo com deficiência hipotalâmica de GnRH mas com função hipofisária preservada.[45] Deste modo, não fica claro se um indivíduo evoluirá espontaneamente para a puberdade ou terá um problema permanente.
Resultado
baixos níveis de FSH e LH após estimulação no hipogonadismo hipogonadotrófico
inibina B
Exame
Investigação bioquímica promissora para o diagnóstico de puberdade tardia. Nos homens ela é produzida exclusivamente pelas células de Sertoli dos testículos, e nas mulheres pelas células da granulosa ovariana e da placenta.
Nos homens, o trio de testículos pequenos (limite: 1.1 mL), baixo LH estimulado máximo no teste de estimulação com hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) (limite: 4.3 UI/L) e baixa concentração basal de inibina B (limite: 61 pg/mL) foram propostos como o discriminador mais eficaz entre hipogonadismo hipogonadotrófico permanente e puberdade tardia constitucional ou autolimitada.[18]
A utilidade da inibina B foi menos claramente demonstrada em meninas.
Resultado
homens: inibina B baixa sugere hipogonadismo hipogonadotrófico permanente
hormônio antimülleriano (HAM)
Exame
Produzido nos homens a partir das células testiculares de Sertoli desde o momento da diferenciação testicular até a puberdade. Nas mulheres, ele é secretado pelas células da granulosa ovariana desde o nascimento até a menopausa, embora as concentrações nas meninas sejam significativamente menores.
Pacientes com gônadas disgenéticas têm HAM sérico baixo. HAM indetectável e inibina B são característicos de anorquia congênita, mas também podem ser observados em homens e mulheres com hipogonadismo hipogonadotrófico grave. O HAM e a inibina B podem ser usados, portanto, durante a avaliação da função e capacidade testicular ou ovariana (como um marcador de potencial para fertilidade) e como ferramenta diagnóstica em conjunto com gonadotrofinas séricas para hipogonadismo hipo e hipergonadotrófico.[47]
Resultado
homens e mulheres: um HAM baixo ou indetectável indica hipogonadismo hipo ou hipergonadotrófico
teste de estímulo com gonadotrofina coriônica humana (hCG)
Exame
Utiliza-se a estimulação de três dias e/ou 3 semanas.
A hCG é usada para estimular a produção testicular de testosterona, e há indícios de que seja útil em alguns pacientes quando combinada com o teste de hormônio liberador de LH para ajudar a distinguir o retardo constitucional do hipogonadismo hipogonadotrófico.[45]
Observa-se um aumento da concentração sérica de testosterona no retardo constitucional e uma redução da resposta à testosterona no hipogonadismo hipogonadotrófico.
Resultado
resposta insuficiente de testosterona no hipogonadismo hipogonadotrófico
ressonância nuclear magnética (RNM) cranioencefálica
Exame
Deve ser considerado se as gonadotrofinas basais estiverem baixas na ausência de história familiar de puberdade tardia. A RNM cranioencefálica é obrigatória se outros níveis de hormônios hipofisários estiverem deficientes.
A neuroimagem do cérebro ajuda a identificar anormalidades estruturais do eixo hipotálamo-hipófise, problemas na linha média cerebral, hipoplasia olfatória e tumores na hipófise.[1][50]
Resultado
normal ou tumor na hipófise, problemas no prosencéfalo, hipoplasia olfatória
cariótipo
Exame
Deve-se considerar a realização de um exame de cariótipo em todas as meninas com baixa estatura, em meninos altos com desproporção corporal ou qualquer paciente com hipogonadismo (hipergonadotrófico) primário. Em meninos, ele pode revelar síndrome de Klinefelter (47XXY) e, em meninas, síndrome de Turner (45X). Deve-se considerar a síndrome de Turner (45X) em todas as meninas de baixa estatura, com ou sem outras características fenotípicas sugestivas da síndrome de Turner.[41] Dependendo do mosaicismo, a disgenesia gonadal mista de 45X/46XY pode se apresentar com genitália ambígua ao nascimento ou com puberdade tardia na adolescência.[40]
O microarray cromossômico pode ser indicado em pacientes com hipogonadismo hipergonadotrófico com anormalidades congênitas adicionais ou características sindrômicas.[48]
Resultado
anormal nas síndromes de Turner e Klinefelter e em outros distúrbios da diferenciação sexual
ultrassonografia da pelve e do abdome
Exame
O exame de ultrassonografia pélvica deve ser considerado em meninas com síndrome de Turner ou outras formas de disgenesia gonadal, bem como em meninas com hipogonadismo hipogonadotrófico.
Naqueles com hipogonadismo hipogonadotrófico, é útil para a avaliação da maturidade uterina e ovariana (volume, forma e espessura endometrial) para diagnóstico e antes do início do tratamento para permitir o monitoramento da resposta à terapia.
A ultrassonografia abdominal pode revelar anormalidades renais, como agenesia ou rim em ferradura.
Resultado
gônadas disgenéticas na síndrome de Turner e outras formas de disgenesia gonadal
ecocardiograma
Exame
Os defeitos são visualizados claramente.
Resultado
coarctação da aorta ou valva aórtica bicúspide na síndrome de Turner
autoanticorpos ovarianos séricos
Exame
A medição dos anticorpos ovarianos pode ajudar a identificar um processo autoimune. Considere esse exame se as gonadotropinas séricas iniciais estiverem elevadas. Também pode haver doenças autoimunes em outros órgãos do sistema endócrino (por exemplo, adrenalite e tireoidite autoimunes).
Resultado
positivo na endocrinopatia autoimune
avaliação da olfação
Exame
A síndrome de Kallman está associada ao hipogonadismo hipogonadotrófico orgânico e a nervos olfatórios hipoplásicos, resultando em anosmia.
Um exame físico de otorrinolaringologia formal pode ser necessário.
Resultado
anosmia
testes da função tireoidiana
Exame
O hipotireoidismo pode causar hipogonadismo hipogonadotrófico.
Resultado
aumento do hormônio estimulante da tireoide (TSH) e tiroxina (T4) livre baixa no hipotireoidismo primário; TSH baixo ou normal e T4 livre baixo no hipotireoidismo central
prolactina sérica
Exame
Pode se apresentar como puberdade tardia.
Resultado
níveis elevados na hiperprolactinemia
investigações de outros hormônios da hipófise
Exame
Considere se o diagnóstico de hipogonadismo hipogonadotrófico for suspeitado. A deficiência congênita de gonadotrofina pode ser isolada ou estar associada a deficiências hormonais hipofisárias combinadas, com ou sem distúrbios na linha média cerebral, na displasia septo-ótica e na holoprosencefalia.[22][50] Também pode estar associada a hipoplasia adrenal (mutações do NROB1).[23]
Resultado
pode revelar pan-hipopituitarismo
Novos exames
perfil de gonadotrofinas minutadas de repouso (overnight)
Exame
Pode demonstrar pulsatilidade, mas sua função no prognóstico de longo prazo do retardo não está clara. É realizado principalmente no âmbito da pesquisa.
Resultado
baixo número de pulsos de LH no hipogonadismo hipogonadotrófico
sequenciamento genético
Exame
Para indivíduos com suspeita de hipogonadismo hipogonadotrófico congênito ou síndrome de Kallmann, testes de painel de sequenciamento de nova geração já estão disponíveis no Reino Unido e em algumas outras regiões do mundo.[49]
Resultado
a presença de certas variantes genéticas (por exemplo, em ANOS1, CHD7, FGF8) pode confirmar o diagnóstico genético
medição de LH após estimulação com kisspeptina
Exame
Proposto como um teste útil para identificar indivíduos com deficiência do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) e, portanto, hipogonadismo hipogonadotrófico permanente.
A kisspeptina estimula a pulsatilidade do GnRH, promovendo assim a secreção de LH e, em menor grau, de FSH.
Um estudo clínico revelou que o aumento máximo de LH após a administração de kisspeptina foi mais preciso para o diagnóstico de homens com deficiência de GnRH do que o teste de estimulação de GnRH.[51] Em um estudo paralelo em adolescentes com atraso puberal (3 mulheres e 13 homens), o pico de LH após a estimulação com kisspeptina demonstrou ser superior ao teste de estimulação com GnRH para predizer a capacidade de progressão durante a puberdade.[52]
Embora pesquisas adicionais sejam necessárias para delinear os parâmetros do uso da kisspeptina na prática clínica pediátrica, esta é uma área promissora para o diagnóstico bioquímico da deficiência de GnRH na adolescência.
Resultado
um LH elevado após estimulação com kisspeptina pode sugerir hipogonadismo hipogonadotrófico permanente
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