Etiologia
A maioria dos pacientes que apresentam puberdade tardia tem um atraso temporário em decorrência de uma inibição central do eixo hipotálamo-hipófise, que se resolve com o tempo e observação seriada, ou com um ciclo curto de esteroides sexuais (atraso funcional).
O atraso constitucional (também chamado de autolimitado) é a causa mais comum de puberdade tardia em meninos e meninas.[1][19] Ele tende a ocorrer na mesma família (50% a 75% dos casos) e está associado a baixa estatura em relação à idade óssea.[1][19][20] Pode ser difícil distingui-lo da deficiência orgânica de gonadotropina.
Um atraso temporário ou reversível da puberdade também pode resultar de alguma doença crônica na infância (por exemplo, fibrose cística, doença inflamatória intestinal, doença celíaca, diabetes mellitus mal controlado), excesso de exercícios físicos, desnutrição e transtornos alimentares (anorexia nervosa).
Distúrbios no eixo hipotálamo-hipófise ou anormalidade gonadal podem ser causas orgânicas.
Distúrbios no eixo hipotálamo-hipófise
O hipogonadismo hipogonadotrófico pode ser congênito ou adquirido e pode ser isolado ou associado a deficiências hormonais hipofisárias combinadas. Quando associado com o fenótipo de anosmia, é chamado de síndrome de Kallman.[21] Ele também pode estar associado a distúrbios da linha média cerebral na displasia septo-ótica e na holoprosencefalia, hipoplasia adrenal ou outras síndromes, como Prader-Willi, Bardet-Biedl e CHARGE (caracterizada por coloboma, atresia das cóanas e canais semicirculares anormais).[22][23] Também são observadas formas parciais de hipogonadismo hipogonadotrófico, às vezes com entrada na puberdade em momento adequado, seguido por interrupção puberal, que pode ser particularmente difícil de distinguir da puberdade tardia constitucional (autolimitada).
Mais de 50 genes estão associados à patogênese do hipogonadismo hipogonadotrófico congênito, incluindo o ANOS1, FGFR1, KISS1R, KISS-1, GNRHR, PROK2, PROKR2, NSMF, NROB1, LH e a subunidade beta do FSH, leptina, receptor de leptina e pro-hormônio convertase 1 (PC1).[24]
As formas adquiridas de hipogonadismo hipogonadotrófico estão associadas a trauma intracraniano, tumores, cirurgia ou radioterapia.[25] Histiocitose, doença falciforme e sobrecarga de ferro (associada à transfusão) podem causar deficiência permanente de gonadotropina.[26]
Distúrbios gonadais
Os sinais clínicos dos distúrbios congênitos incluem a criptorquidia/anorquia.
As alterações cromossômicas incluem a síndrome de Klinefelter (XXY), a síndrome de Turner (45 X), a disgenesia gonadal XY e a disgenesia gonadal mista 45 X/46 XY.[27][28] A insuficiência ovariana primária foi associada com deficiência em vários genes subjacentes, incluindo FMR1, FMR2, BMP15, DIAPH2 e FOXL2.
As causas adquiridas incluem a torção testicular, doenças poliglandulares autoimunes, quimioterapia, infecções virais (por exemplo, caxumba), irradiação pélvica ou abdominal e cirurgias testiculares ou ovarianas.[29][30]
Fisiopatologia
O início da puberdade é controlado por vários fatores.[6] Um aumento noturno da amplitude e da pulsatilidade da secreção do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) do hipotálamo é a primeira evidência de ativação puberal do eixo hipotálamo-hipofisário-gonadal.[31] Outros neurotransmissores (por exemplo, acetilcolina, ácido gama-aminobutírico, peptídeos opioides, prostaglandinas e serotonina) e leptina podem modular o início da puberdade. O KISS1R é um receptor acoplado à proteína G que é um ligante de kisspeptina, e a estimulação do receptor de kisspeptina-1 (localizado nos neurônios secretores de GnRH) pela kisspeptina é necessária para a secreção do GnRH.
O GnRH hipotalâmico, por sua vez, estimula a secreção dos hormônios hipofisários: hormônio folículo-estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH). O FSH estimula as células de Sertoli em meninos, produzindo espermatogonia, e as células foliculares em meninas, causando ovulação. O LH regula a produção de testosterona e estrogênio.
O desenvolvimento puberal anormal pode ser decorrente de:
Hipogonadismo hipogonadotrófico, resultante da ausência de produção de gonadotropina sérica ou sua ação, e manifestando-se como ausência de desenvolvimento puberal espontâneo. Ele ocorre em pacientes com distúrbios no eixo hipotálamo-hipófise e indivíduos com atraso funcional (retardo constitucional, doença crônica subjacente, desnutrição ou excesso de exercícios físicos). O hipogonadismo hipogonadotrófico representa aproximadamente 10% dos casos de puberdade tardia em meninos e 20% em meninas, enquanto o hipogonadismo hipogonadotrófico funcional representa 15% a 20% dos casos em meninos e 20% a 30% em meninas.[17][18][32]
Hipogonadismo hipergonadotrófico, resultante de distúrbios gonadais e manifestando-se com concentrações elevadas de gonadotropina sérica na ausência de sinais puberais na idade apropriada para a puberdade. Ele representa aproximadamente 5% a 10% dos casos de puberdade tardia em meninos e 25% em meninas.[17][18][32][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Circuito de retroalimentação do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas. GnRH, hormônio liberador de gonadotrofina; FSH, hormônio folículo-estimulante; LH, hormônio luteinizanteDo acervo de Dra. A. Mehta [Citation ends].
Em média, a puberdade leva aproximadamente de 2 a 5 anos para terminar e proporciona um potencial de crescimento de 25 cm em meninas e 30 cm em meninos. Os hormônios sexuais estimulam diretamente a placa epifisária, resultando em aumento da velocidade de crescimento. Há também um aumento na secreção do hormônio do crescimento (GH).[33] O estrogênio, seja do ovário ou aromatizado da testosterona testicular, é o fator que atua como mediador da resposta intensificada de GH durante a puberdade.[34]
Classificação
Classificação etiológica
Hipogonadismo hipogonadotrófico
Resulta da ausência de produção de gonadotropina sérica ou de sua ação, que se manifesta como ausência de desenvolvimento puberal espontâneo. Geralmente, isso se deve a uma anormalidade no eixo hipotálamo-hipófise. Também ocorre de forma parcial, o que pode resultar em puberdade tardia ou interrompida.
O retardo constitucional e outras causas funcionais, como doença crônica, desnutrição e excesso de exercícios, também causam baixas concentrações de gonadotropinas. Elas causam atraso temporário ou evolução lenta da puberdade.
Hipogonadismo hipergonadotrófico
Concentrações elevadas de gonadotropina sérica na ausência de sinais puberais na idade apropriada para a puberdade sugerem insuficiência gonadal.
São exemplos a síndrome de Turner e a síndrome de Klinefelter.
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