Abordagem

Os esquemas de tratamento variam dependendo do estádio do câncer. Os cânceres iniciais localizados (T1/T2, N0) podem ser tratados com cirurgia ou radioterapia, com sobrevida similar.[59][75][76]​​ A escolha da modalidade de tratamento geralmente depende do tamanho do tumor primário e da localização na orofaringe. Os cânceres locorregionalmente avançados podem ser tratados com cirurgia seguida por radioterapia com ou sem quimioterapia pós-operatória ou quimiorradioterapia concomitante, com desfechos iguais.[77] Os cânceres irressecáveis são tratados com quimiorradioterapia, enquanto os cânceres com metástases à distância são tratados com quimioterapia para paliação. Deve-se considerar a terapia combinada de imunoterapia com quimioterapia à base de platina no contexto de câncer de cabeça e pescoço recorrente/metastático, pois foi demonstrado que isso proporciona um benefício de sobrevida.[78]​

Os pacientes devem ser tratados em centros especializados em cabeça e pescoço por uma equipe multidisciplinar que inclui otorrinolaringologistas, oncologistas clínicos e de radioterapia, e patologistas da fala e linguagem para otimizar os desfechos oncológico e funcional.[41]

Deverão ser solicitados um hemograma completo, o perfil químico e o nível de albumina e pré-albumina para avaliar o estado nutricional do paciente antes do tratamento em razão da esperada mucosite causada por radioterapia ou disfagia após a cirurgia

A National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomenda manter o número mínimo de modalidades de tratamento, de modo a minimizar a toxicidade relacionada ao tratamento e preservar a função.[2]​ Por essa razão, as evidências de extensão extranodal ou múltiplos linfonodos que justificarão a adição de quimioterapia normalmente são usadas como justificativas para oferecer tratamento não cirúrgico inicial.

Ao usar radioterapia, a NCCN recomenda uma radioterapia de intensidade modulada para minimizar os danos a estruturas críticas.[2]

A desintensificação do tratamento para o câncer orofaríngeo p16+ merece ser considerada, mas nesta fase, só deve ser feita como parte de um ensaio clínico.[79]​ Pacientes com tumores associados ao papilomavírus humano (HPV) respondem melhor ao tratamento e, portanto, estão sendo investigados para redução da terapia.[7][80][81]​​​ Com algumas exceções, os esquemas de tratamento para cânceres negativos para HPV e positivos para HPV são similares.[2]

Tratamento do câncer orofaríngeo negativo para HPV

Estádio inicial (T1/T2, N0, doença M0)

Os pacientes podem ser tratados com cirurgia inicial ou radioterapia.[2]​ Embora nenhum estudo randomizado tenha comparado as duas modalidades, estudos retrospectivos relataram controle local similar e taxas de sobrevida de 80% a 90%.[59][75][76]​​​​ A escolha da modalidade de tratamento depende do tamanho do tumor primário e da localização na orofaringe. Tumores na linha média ou próximos a ela (ou seja, tumores na base da língua, parede posterior da faringe, palato mole e amígdala invadindo a base da língua) correm risco de metástase contralateral e justificam tratamento bilateral.[2]

Historicamente, a cirurgia para câncer orofaríngeo requeria a divisão da mandíbula ou uma faringotomia para fornecer acesso à fossa tonsilar (amigdaliana) inferior ou à base da língua.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Grande tumor na base da língua não passível de cirurgia robótica, requereu abordagem transhioide aberta na base da línguaDo acervo da Dr Linda X. Yin; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@19f6a89d[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Abordagem transhioide aberta para grande tumor na base da línguaDo acervo da Dr Linda X. Yin; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@6286894b

A cirurgia robótica transoral (TORS) é uma técnica inovadora para câncer orofaríngeo em estádio inicial que permite poupar a mandíbula em comparação com a cirurgia convencional.[82][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Tonsilectomia robótica de campo amplo usando robô Da Vinci SPDo acervo da Dr Linda X. Yin; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@277eb71b[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Ressecção robótica da base da língua usando robô Da Vinci SPDo acervo da Dr Linda X. Yin; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@6973e8a1

Os resultados preliminares são promissores; no entanto, são necessários mais dados.[83][84]​​​ Acredita-se amplamente que a TORS esteja associada a desfechos funcionais pós-operatórios significativamente melhores, relacionados à fala, deglutição e necessidade de traqueostomia.

Localmente avançado: ressecável (T1-T2, doença N1-N3 ou T3-T4a, doença N0-N3, doença M0)

Pacientes com câncer orofaríngeo ressecável localmente avançado podem ser tratados com cirurgia, seguida por radioterapia pós-operatória com ou sem quimioterapia, ou com quimiorradioterapia concomitante sem cirurgia.[2]​ Um estudo randomizado com neoplasias de cabeça e pescoço localmente avançadas demonstrou controle local e sobrevida similares nas duas modalidades.[77] Embora o número de pacientes com câncer orofaríngeo fosse pequeno, o estudo corroborou com a igual efetividade de ambas as modalidades relatada em estudos retrospectivos.[85][86][87]​​ A sobrevida varia de 50% a 60% em 3-5 anos pela alta taxa de metástases à distância (de 20% a 40%).[77][85]​​​​​[86]​​[87][88]​​​ O benefício de adicionar quimioterapia à radioterapia em todos os locais anatômicos de neoplasias de cabeça e pescoço foi demonstrado por uma metanálise recente. Pacientes com câncer orofaríngeo tiveram uma melhora de sobrevida de 8.1% em 5 anos.[89] A toxicidade elevada da modalidade combinada poderá ser atenuada com técnicas modernas de radioterapia que diminuem a dose de radioterapia nos órgãos normais. A cisplatina é o agente de quimioterapia de primeira linha preferido, administrado em conjunto com a radioterapia.[2][90]

Existem muitos esquemas de quimioterapia usados para quimiorradioterapia concomitante. Ainda se desconhece qual desses esquemas é superior. A quimiorradioterapia concomitante pode ser administrada sem ou após a quimioterapia de indução, dependendo da preferência do oncologista.[2]​ Alguns médicos preferem uma quimioterapia de indução medicamentosa tripla, embora o risco de toxicidade seja maior.

Localmente avançado: irressecável (T4b, qualquer N, doença M0)

Pacientes com neoplasias de cabeça e pescoço irressecáveis localmente avançadas devem ser tratados com quimiorradioterapia concomitante, se viável. Estudos randomizados e uma metanálise demonstram melhor sobrevida e controle local com quimiorradioterapia concomitante quando comparada com radioterapia apenas.[2][91][92][93][94][95][96][97][98]​​ As combinações mais comuns de quimioterapia foram fluoruracila e cisplatina, fluoruracila e carboplatina, e fluoruracila e mitomicina.[91][92][93][94][95][96][97][99]​​​​​​​ A sobrevida em três anos no grupo de quimiorradioterapia concomitante variou de 40% a 55%, e o controle locorregional foi de 58% a 70% para a modalidade combinada.[92][96][97] No entanto, a quimiorradioterapia concomitante é associada a toxicidade significativa de grau 3 a 4, predominante mucosite (até 71%) e efeitos hematológicos adversos (até 32%).[92][96]​​ Ainda não está claro qual o esquema de quimioterapia ou esquema de radioterapia fracionada é ideal. As doses de fluoruracila, cisplatina e carboplatina variam, embora a dose de mitomicina seja fixa. A dose de radioterapia variou de 70 Gy (uma vez ao dia) a 75 Gy (duas vezes ao dia).

Em resumo, o padrão de cuidados para pacientes com tumor irressecável baseia-se em quimioterapia baseada em platina concomitante com radioterapia. Um esquema padrão é uma dose alta de cisplatina a cada 21 dias concomitante com radioterapia, embora pacientes com capacidade funcional insatisfatória possam necessitar de uma dose baixa de cisplatina ou carboplatina semanalmente. Outra opção é a quimioterapia de indução medicamentosa tripla, com docetaxel, cisplatina e fluoruracila, seguida por quimiorradioterapia concomitante com cisplatina ou carboplatina semanal.[99][100]​​​ A adição de docetaxel à quimioterapia de indução de cisplatina e fluoruracila resultou em uma sobrevida mediana de 71 meses, em comparação com os 30 meses para a quimioterapia de indução de cisplatina e fluoruracila seguida por quimiorradioterapia concomitante. O controle local também foi superior na modalidade de indução medicamentosa tripla, embora tenha sido relatada maior toxicidade hematológica. Uma metanálise confirmou a superioridade do esquema de indução tripla.[101] Entretanto, ainda se desconhece o esquema quimiorradioterápico ideal, pois esses esquemas não foram diretamente comparados.

Metástases à distância na apresentação (qualquer T, qualquer N, doença M1)

Os pacientes com metástases à distância devem ser tratados com terapia direcionada, se adequados, e quimioterapia se não adequados à terapia direcionada. Deve-se considerar a terapia combinada de imunoterapia com quimioterapia à base de platina no contexto de câncer de cabeça e pescoço metastático, pois foi demonstrado que isso proporciona um benefício de sobrevida.[78]​ A quimioterapia convencional geralmente é um agente derivado da platina combinado com fluoruracila. Como resultado do ensaio clínico KEYNOTE-048, a quimioimunoterapia agora é o padrão de cuidados nas neoplasias de cabeça e pescoço irressecáveis recorrentes ou metastáticas. Em pacientes com doença metastática com coloração de PD-L1 alta (escore CPS >1), a imunoterapia isolada também pode ser considerada como tratamento de primeira linha.[102]

O inibidor de checkpoint imunológico pembrolizumabe, como agente único ou combinado com a quimioterapia com platina e fluoruracila, é o tratamento de primeira linha preferido nesse grupo de pacientes.[2]

Tratamento do câncer orofaríngeo positivo para HPV

Estádio inicial (T0-T2, N0 ou N1, doença M0)

Os pacientes podem ser tratados com cirurgia inicial ou radioterapia.[2]​ Embora nenhum estudo randomizado tenha comparado as duas modalidades, estudos retrospectivos relataram controle local similar e taxas de sobrevida de 80% a 90%.[59][75][76]​​​​ A escolha da modalidade de tratamento depende do tamanho do tumor primário e da localização na orofaringe. Tumores na linha média ou próximos a ela (ou seja, tumores na base da língua, parede posterior da faringe, palato mole e amígdala invadindo a base da língua) correm risco de metástase contralateral e justificam tratamento bilateral.[2]

Historicamente, a cirurgia para câncer orofaríngeo requeria a divisão da mandíbula ou uma faringotomia para fornecer acesso à fossa tonsilar (amigdaliana) inferior ou à base da língua.

A TORS é uma técnica inovadora para câncer orofaríngeo em estádio inicial que permite poupar a mandíbula em comparação com a cirurgia convencional.[82]​​

Os resultados preliminares são promissores; no entanto, são necessários mais dados.[83][84]​​​​ Acredita-se amplamente que a TORS esteja associada a desfechos funcionais pós-operatórios significativamente melhores, relacionados à fala, deglutição e necessidade de traqueostomia.

Com os pacientes HPV-positivos apresentando-se em estado funcional melhor e com melhor sobrevida, as abordagens cirúrgicas são frequentemente consideradas com a ideia de que a radioterapia, como modalidade de tratamento, pode ser reservada para uma recorrência futura. Além disso, esses pacientes podem viver mais com os efeitos tardios da radioterapia.

Localmente avançado: ressecável (T3/T4 ou presença de doença nodal além de linfonodo único <3 cm)

Pacientes com câncer orofaríngeo ressecável localmente avançado podem ser tratados com cirurgia, seguida por radioterapia pós-operatória com ou sem quimioterapia, ou com quimiorradioterapia concomitante sem cirurgia.​ Um estudo randomizado com neoplasias de cabeça e pescoço localmente avançadas demonstrou controle local e sobrevida similares nas duas modalidades.[77] Embora o número de pacientes com câncer orofaríngeo fosse pequeno, o estudo corroborou com a igual efetividade de ambas as modalidades relatada em estudos retrospectivos.[85][86][87]​​​

A sobrevida varia de 50% a 60% em 3-5 anos pela alta taxa de metástases à distância (de 20% a 40%).​[77][85][86][87][88]​​​​​​​​​​ O benefício de adicionar quimioterapia à radioterapia em todos os locais anatômicos de neoplasias de cabeça e pescoço foi demonstrado por uma metanálise recente. Pacientes com câncer orofaríngeo tiveram uma melhora de sobrevida de 8.1% em 5 anos.[89] A toxicidade elevada da modalidade combinada poderá ser atenuada com técnicas modernas de radioterapia que diminuem a dose de radioterapia nos órgãos normais. A cisplatina é o agente de quimioterapia de primeira linha preferido, administrado em conjunto com a radioterapia.[2][90]

Existem muitos esquemas de quimioterapia usados para quimiorradioterapia concomitante. Ainda se desconhece qual desses esquemas é superior. A quimiorradioterapia concomitante pode ser administrada sem ou após a quimioterapia de indução, dependendo da preferência do oncologista.[2]​ Alguns médicos preferem uma quimioterapia de indução medicamentosa tripla, embora o risco de toxicidade seja maior.

Evidências de ensaios clínicos randomizados e controlados realizados com pacientes com câncer orofaríngeo positivo para HPV demonstraram que cetuximabe associado a radioterapia foi inferir a cisplatina associada a radioterapia (em termos de sobrevida global).[2][103][104]​ Assim, cetuximabe associado a radioterapia não é mais recomendado para esse grupo de pacientes.

Metástases à distância na apresentação (qualquer T, qualquer N, doença M1)

Os pacientes com metástases à distância devem ser tratados com terapia direcionada, se adequados, e quimioterapia se não adequados à terapia direcionada. Deve-se considerar a terapia combinada de imunoterapia com quimioterapia à base de platina no contexto de câncer de cabeça e pescoço metastático, pois foi demonstrado que isso proporciona um benefício de sobrevida.[78]​ A quimioterapia convencional geralmente é um agente derivado da platina combinado com fluoruracila. Como resultado do ensaio clínico KEYNOTE-048, a quimioimunoterapia agora é o padrão de cuidados nas neoplasias de cabeça e pescoço irressecáveis recorrentes ou metastáticas. Em pacientes com doença metastática com coloração de PD-L1 alta (escore CPS >1), a imunoterapia isolada também pode ser considerada como tratamento de primeira linha.[102]

O inibidor de checkpoint imunológico pembrolizumabe, como agente único ou combinado com a quimioterapia com platina e fluoruracila, é o tratamento de primeira linha preferido nesse grupo de pacientes.[2]

Pacientes com doença recorrente

Em pacientes com doença recorrente após terapia local prévia sem evidências de metástases a distância, o resgate com cirurgia, radioterapia ou quimiorradioterapia pode ser considerado individualmente, tendo em conta a toxicidade do tratamento.[105][106]​​ Pacientes com doença recorrente após tratamento definitivo devem ser submetidos a tratamento de resgate com imunoterapia (com ou sem quimioterapia), caso não sejam candidatos à cirurgia definitiva ou quimiorradioterapia. Deve-se considerar a terapia combinada de imunoterapia com quimioterapia à base de platina no contexto de câncer de cabeça e pescoço recorrente, pois foi demonstrado que isso proporciona um benefício de sobrevida.[78]

O inibidor de checkpoint imunológico pembrolizumabe está aprovado nos EUA como tratamento de primeira linha para carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço recorrente, metastático ou irressecável em adultos, em conjunto com quimioterapia baseada em platina e fluoruracila, ou como agente isolado em indivíduos cujos tumores expressam PD-L1 com um escore positivo combinado ≥1. Também está aprovado nos EUA como agente isolado para o tratamento de pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, recorrente ou metastático, com progressão da doença durante ou após quimioterapia com platina. A NCCN dá suporte a essas recomendações.[2] Na Europa, pembrolizumabe está aprovado como agente isolado ou em combinação com a quimioterapia baseada em platina e fluoruracila, como tratamento de primeira linha do carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço recorrente, metastático ou irressecável em adultos cujos tumores expressam PD-L1 com um escore positivo combinado ≥1. Também está aprovado na Europa como agente isolado para o tratamento do carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço recorrente ou metastático em adultos cujos tumores expressam PD-L1 com escore de proporção do tumor ≥50% e evolução durante ou após a quimioterapia baseada em platina. As aprovações se basearam nos resultados do ensaio clínico KEYNOTE-048.[102] O NICE também recomenda pembrolizumabe como uma opção para câncer de células escamosas de cabeça e pescoço recorrente metastático ou irressecável não tratado em adultos cujos tumores expressam PD‑L1 com escore positivo combinado ≥1 somente se pembrolizumabe for administrado em monoterapia, sendo interrompido após 2 anos de tratamento ininterrupto ou antes se a doença evoluir e a empresa fornecer pembrolizumabe conforme acordo comercial.[107]

O NICE recomenda o nivolumabe como uma opção para o tratamento do carcinoma de células escamosas recorrente ou metastático de cabeça e pescoço em pacientes nos quais a doença evoluiu até 6 meses após receberem quimioterapia à base de platina.[108]

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