Abordagem
No hipogonadismo primário (HP), a deficiência ocorre no nível dos testículos ("insuficiência testicular"). O HP está associado a baixos níveis de testosterona e níveis elevados de gonadotrofinas. No hipogonadismo secundário (também conhecido como central ou hipogonadotrófico), o defeito situa-se ao nível do eixo hipotálamo-hipófise, associado a baixos níveis baixos de testosterona e gonadotrofinas (ou inadequadamente normais), e pode ser hipogonadismo hipogonadotrófico isolado (HHI) ou deficiência hormonal hipofisária combinada (DHHC).
O objetivo geral do tratamento é minimizar e prevenir as consequências do hipogonadismo para a saúde, como sintomas sexuais, humor deprimido, cansaço, anemia e redução da mineralização óssea.
Terapia com testosterona
Recomendada para a maioria dos homens com hipogonadismo.
Três subgrupos específicos de hipogonadismo não devem ser tratados rotineiramente com terapia com testosterona:
Hipogonadismo devido à doença não gonadal (NGI)
Hipogonadismo devido à prolactinoma
Hipogonadismo secundário em homens que atualmente desejam fertilidade.
A terapia com testosterona não é recomendada para homens sem diagnóstico clínico de hipogonadismo (por exemplo, para disfunção sexual sem deficiência de testosterona ou envelhecimento masculino).[1][39][40]
Efeito e vias de administração da terapia com testosterona
O efeito de classe da terapia com testosterona, em comparação com o placebo, é melhorar a libido, a função erétil, a qualidade de vida, a depressão, a densidade mineral óssea e aliviar a anemia, se presente.[41] O objetivo terapêutico é atingir níveis fisiológicos de testosterona, geralmente até o meio da faixa normal, e reverter sintomas e sinais hipogonadais.
A adequação da terapia com testosterona é avaliada pelos sintomas clínicos e níveis séricos de testosterona.[1][27] Os pacientes devem ser acompanhados regularmente a fim de garantir a adesão terapêutica ao tratamento, avaliar a eficácia, ajustar a dosagem e monitorar os efeitos adversos. Os pacientes devem ser revisados em intervalos regulares (a cada 3 a 4 meses) durante o primeiro ano de tratamento e, posteriormente, anualmente.[28][34] O hematócrito também deve ser verificado nessas visitas.
Formulações tópicas e transdérmicas de testosterona
A escolha do tipo específico de testosterona e da via de administração de testosterona deve ser informada por uma tomada de decisão compartilhada e orientada pela eficácia, preferência do paciente, facilidade de uso e segurança.[42] A disponibilidade de formulações de testosterona pode variar entre os países.
As formulações incluem géis, solução e adesivo transdérmico (em alguns países); estes requerem aplicação uma vez ao dia. Os níveis de testosterona podem ser medidos para verificar se atingiram intervalos terapêuticos após 1 semana de uso de produtos transdérmicos. Os níveis séricos fisiológicos podem ser alcançados com ajuste de dose. O nível de testosterona deve ser medido 2 a 4 horas após a aplicação do gel, pois isso fornece o valor máximo.
A transferência de testosterona de paciente para parceiro ou filho através do contato pele a pele foi relatada em pacientes que utilizam preparações em gel ou creme, mas é extremamente rara. Isto pode ser evitado lavando as mãos após a aplicação e cobrindo as áreas tratadas da pele com as roupas.[42]
Testosterona intramuscular
Uma formulação intramuscular de ação prolongada (undecanoato de testosterona) pode ser administrada a cada 8-12 semanas para manter os níveis de testosterona dentro da faixa fisiológica normal. Os níveis de testosterona devem ser medidos imediatamente antes da injeção (isto é, nível de vale) para assegurar que a concentração esteja próxima da faixa inferior da normalidade. Se o paciente apresentar retorno ou persistência dos sintomas e a testosterona estiver baixa uma vez estabelecida a terapia, a frequência da injeção pode ser aumentada (já que a dose não pode ser alterada). Se a testosterona de vale for maior que a média da faixa normal, a frequência de injeções deverá ser reduzida. Os níveis de pico ou pós-injeção também devem ser considerados em homens sem melhora sintomática.
As formas de testosterona injetável de ação curta incluem ésteres como o cipionato de testosterona e o enantato de testosterona. Formulações com uma mistura de sais de testosterona podem estar disponíveis em alguns países. As formulações injetáveis de ação curta são normalmente administradas a cada 1-4 semanas (dependendo da formulação); o intervalo de dose pode precisar ser ajustado para obter efeito terapêutico sem efeitos adversos.
Os níveis séricos de testosterona alcançados com injeções intramusculares de testosterona de ação curta são altamente variáveis devido ao decaimento do medicamento. Imediatamente após a injeção, podem ocorrer níveis suprafisiológicos. Em seguida, os níveis diminuem, chegando próximo aos níveis hipogonádicos 2 semanas após a injeção. Por esta razão, raramente é útil medir os níveis máximos de testosterona após uma injeção. Em vez disso, os níveis de vale (antes da próxima injeção) são mais úteis.
Todas as preparações intramusculares de testosterona devem ser aquecidas até a temperatura corporal e administradas lentamente para que o desconforto seja reduzido. O undecanoato de testosterona intramuscular de ação prolongada deve ser administrado durante 60 a 90 segundos para reduzir a dor da injeção e o risco de microembolismo pulmonar devido a óleo (POME). Pacientes que recebem undecanoato de testosterona devem ser monitorados por 30 minutos após a injeção no consultório quanto a sintomas clínicos de embolização, como tosse ou dor torácica.
A eritrocitose e a ginecomastia (devido aos níveis elevados de estradiol resultantes da aromatização da testosterona) ocorrem mais frequentemente com injeções intramusculares do que com preparações transdérmicas.
Os óleos à base de alimentos são usados como veículo para fornecer muitos ésteres de testosterona, portanto, qualquer alergia do paciente deve ser verificada antes do uso.
Gel de testosterona intranasal
Após assoar o nariz, a dose é aplicada dentro de cada narina. A maior parte dos pacientes alcança os níveis de testosterona da faixa fisiológica normal.
Testosterona subcutânea
Os médicos devem considerar discutir o uso de enantato de testosterona subcutâneo com os pacientes. A autoadministração é relativamente fácil, melhorando potencialmente a adesão do paciente.[43]
Testosterona oral
O undecanoato de testosterona oral é uma alternativa equivalente ao gel de testosterona com efeitos adversos mínimos, facilidade de uso e maior adesão terapêutica do paciente.
Contraindicações, efeitos adversos e monitoramento da terapia com testosterona
As contraindicações à terapia com testosterona incluem câncer de próstata ou de mama não monitorado; insuficiência cardíaca congestiva não tratada, não controlada ou grave; apneia obstrutiva do sono não tratada, não controlada ou grave; sintomas graves e não tratados do trato urinário inferior associados à hipertrofia prostática benigna; e apneia do sono não tratada.[34]
As alterações nos sintomas do trato urinário inferior devem ser monitoradas, particularmente em homens de meia-idade e idosos que iniciaram recentemente terapia com testosterona. Isso ocorre porque a próstata de forma fisiológica cresce ligeiramente quando os níveis de testosterona hipogonadal são restaurados aos níveis circulantes normais. Embora não haja evidências que indiquem que a terapia com testosterona cause câncer de próstata, a terapia com testosterona pode desmascarar um câncer de próstata que não era evidente antes do início do tratamento, ou pode agravar um câncer de próstata preexistente. A Endocrine Society dos EUA recomenda exames regulares de antígeno prostático específico e toque retal para homens que recebem terapia com testosterona.[34] No entanto, a precisão ou segurança desta abordagem de rastreamento não é conhecida. As diretrizes da Society for Endocrinology do Reino Unido não exigem rastreamento específico para próstata durante a terapia com testosterona.[2] Em vez disso, os homens devem receber o rastreamento padrão para a próstata, se disponíveis nacionalmente. Se não houver rastreamento nacional disponível, os médicos devem estar atentos a novos sintomas do trato urinário inferior, particularmente em homens com fatores de risco para câncer de próstata (idade superior a 60 anos, etnia negra, história familiar de câncer de próstata). Tais sintomas requerem investigação por um urologista.
A terapia com testosterona pode ser considerada em homens tratados com sucesso para câncer de mama ou de próstata após um intervalo prudente, sem evidência de câncer residual confirmada pelo especialista que trata o câncer. Para considerar a terapia com testosterona deve ser obtida a concordância de um especialista. Os riscos e benefícios da terapia com testosterona devem ser discutidos com o paciente. O tratamento só seria considerado em pacientes que apresentassem sintomas que afetassem significativamente sua qualidade de vida. O acompanhamento rigoroso desses pacientes é particularmente importante.[27][28]
Risco cardiovascular
Existe controvérsia sobre o efeito da terapia com testosterona no risco cardiovascular. Vários estudos relataram aumento do risco de eventos cardiovasculares adversos após terapia com testosterona; entretanto, outros sugerem que a terapia com testosterona pode não ter efeito ou até mesmo reduzir os riscos de eventos cardiovasculares.[44][45][46]
Em um grande ensaio clínico randomizado e controlado de terapia de reposição de testosterona em homens com hipogonadismo e doença cardiovascular preexistente ou de alto risco, não houve aumento de eventos cardíacos adversos importantes no grupo de testosterona.[47]
Uma metanálise de ensaios clínicos randomizados e controlados sugeriu que a terapia de reposição de testosterona não está associada ao aumento do risco de tromboembolismo venoso; no entanto, a qualidade da evidência foi baixa.[48]
Dados de um grande estudo observacional indicaram que o tratamento com testosterona estava associado a um risco duas vezes maior de tromboembolismo venoso em comparação com o não tratamento.[49] Os homens obesos apresentaram maior risco de tromboembolismo venoso neste estudo, e o maior risco global foi observado durante os primeiros 6 meses de tratamento.
A terapia com testosterona tem pouco efeito sobre os lipídios séricos em jejum ou sobre a pressão arterial.[34][50][51][52] Além disso, foi demonstrado que a terapia com testosterona tem efeitos benéficos na resistência insulínica e reduz a progressão do pré-diabetes para diabetes em homens com síndrome metabólica que passam por uma perda de peso.[53]
A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA recomenda que os homens em tratamento com testosterona sejam avisados sobre os potenciais riscos cardiovasculares.[54] A European Medicines Agency (EMA) relatou anteriormente que não há evidências consistentes de aumento do risco cardiovascular com a terapia com testosterona.[55]
Aconselhar os pacientes e adotar medidas de minimização de riscos
Os médicos devem considerar o risco cardiovascular em homens antes de iniciar o tratamento com testosterona. Em homens com alto risco cardiovascular, recomenda-se aconselhamento sobre a incerteza da segurança cardiovascular da terapia com testosterona. Quando os benefícios clínicos da testosterona são claros (por exemplo, hipogonadismo grave ou altamente sintomático), é provável que valha a pena assumir os riscos potenciais do tratamento com testosterona. As decisões precisam ser acordadas em conjunto com o paciente.
Os médicos devem aconselhar os homens que o tratamento com testosterona pode aumentar o risco de trombose, embora o risco absoluto seja baixo e possa ser minimizado garantindo que o hematócrito permaneça no intervalo de referência. Quando o hematócrito estiver elevado >0.5, diminua a dose do tratamento diário de testosterona transdérmica ou estenda o intervalo entre as injeções de testosterona.
O tratamento transdérmico com testosterona apresenta um risco menor de eritrocitose em comparação com o tratamento com testosterona injetável, portanto, considere mudar para géis em homens com hematócrito elevado durante o tratamento com injeções de testosterona.[56] As causas secundárias de hematócrito elevado devem ser investigadas. Interrompa o tratamento com testosterona e procure aconselhamento hematológico urgente quando o hematócrito permanecer acentuadamente elevado, apesar das medidas descritas.
Informe os pacientes que todas as formulações de terapia com testosterona podem causar policitemia, pele oleosa e acne.
Microembolia pulmonar devida a óleo (POME)
POME pode ocorrer com injeções intramusculares de undecanoato de testosterona de ação prolongada e menos comumente com outras injeções intramusculares de testosterona à base de óleo. Os sintomas podem incluir tosse, dispneia, aperto na garganta, dor torácica, tontura e síncope.[57] Em geral, esses episódios ocorrem dentro de 30 minutos após a administração e apresentam resolução espontânea. POME é muito menos frequente se a injeção for administrada lentamente. Por esta razão, o undecanoato de testosterona de ação prolongada deve ser administrado em ambiente de saúde (e não em casa).
Homens com hipogonadismo não tratados rotineiramente com testosterona
Existem três subgrupos específicos de homens com hipogonadismo que não devem ser tratados rotineiramente com terapia com testosterona.
Hipogonadismo devido à doença não gonadal (NGI)
Esses pacientes devem receber tratamento para a causa subjacente. Por exemplo, a obesidade é uma causa comum de hipogonadismo, que pode ser revertida através de intervenções no estilo de vida. Consulte Obesidade em adultos.
Quando a doença não gonadal não pode ser revertida, a terapia com testosterona pode ser considerada.
Hipogonadismo devido à prolactinoma (microadenoma ou macroadenoma)
Um agonista da dopamina, como cabergolina ou bromocriptina, é o tratamento de primeira linha.[58] Os pacientes devem ser encaminhados a um endocrinologista para tratamento, que incluirá ressonância nuclear magnética (RNM) da hipófise e avaliação do campo visual (devido à associação com hemianopsia bitemporal em macroadenomas secretores de prolactina). Consulte Prolactinoma.
A terapia com testosterona pode ser iniciada para melhorar os sintomas de hipogonadismo na pequena porcentagem de pacientes que não respondem a um agonista da dopamina.
A cirurgia é considerada quando o paciente é resistente ou intolerante aos agonistas da dopamina ou apresenta tumor recorrente após a retirada do agonista da dopamina. Os candidatos cirúrgicos preferenciais incluem aqueles pacientes com microadenoma encapsulado.[59] Há menor preferência para cirurgia em pacientes com prolactinoma invasivo porque as taxas de remissão pós-operatória são menos favoráveis.[60] A própria cirurgia pode causar danos ao tecido hipofisário normal; a decisão de realizar a cirurgia deve levar em consideração a experiência do cirurgião e a possibilidade de complicações. A cirurgia, assim como a terapia com agonistas da dopamina, pode levar a alguma reversão do hipogonadismo.
Homens com hipogonadismo secundário que atualmente desejam fertilidade
A terapia com testosterona exógena suprimirá o hormônio luteinizante (LH) e o hormônio folículo-estimulante (FSH) e inibirá temporariamente a espermatogênese. No entanto, a terapia prévia com testosterona não prejudica significativamente a qualidade futura do sêmen em homens com hipogonadismo.[61]
Os pacientes devem ser tranquilizados de que a terapia com testosterona é adequada e segura para os homens tomarem até aproximadamente 1-2 anos antes de quando desejam engravidar com sua parceira. Assim que os homens desejarem a concepção, pode ser feita a mudança de testosterona para gonadotrofina coriônica humana (isolada ou em combinação com FSH) para estimular a espermatogênese nos testículos e a secreção de testosterona endógena.[62] A terapia com hormônio liberador de gonadotrofina pulsátil raramente está disponível fora do ambiente de pesquisa.
Um modulador seletivo de receptor estrogênico (MSRE), como o clomifeno ou o tamoxifeno, ou um inibidor da aromatase, como o anastrozol, são alternativas off-label às gonadotrofinas que podem ser consideradas por um especialista. Eles só são adequados quando a função hipofisária está intacta.[63]
As tecnologias de reprodução assistida, como a fertilização in vitro (FIV) e a injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI), envolvem a administração de tratamento hormonal à parceira para estimular o crescimento do folículo ovariano. Os óvulos são coletados, fertilizados e reimplantados no útero.
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