Etiologia
Hipogonadismo primário
No hipogonadismo primário (HP), a deficiência ocorre no nível dos testículos ("insuficiência testicular"). O HP está associado a baixos níveis de testosterona e níveis elevados de gonadotrofinas (embora a função das células de Sertoli e dos túbulos seminíferos seja normalmente perdida primeiro). Embora a etiologia nem sempre possa ser determinada, foram identificadas causas comuns.
Envelhecimento: 1% a 2% dos homens idosos, com incidência em torno de 0.2% ao ano.[5][14]
Síndrome de Klinefelter: a causa congênita mais comum de hipogonadismo.[9][15] A síndrome de Klinefelter tem uma prevalência populacional provável de >5 por 10,000 homens, mas apenas 25% a 50% dos homens são diagnosticados durante a vida.[9] A maioria dos pacientes tem anomalia do genótipo 47,XXY; mosaicismo também é observado.[16]
Criptorquidia (testículos não descidos): também pode ocorrer no hipogonadismo hipogonadotrófico congênito (por exemplo, síndrome de Kallmann).[2]
Infecção: a orquite relacionada à parotidite é a infecção mais comum. O HIV é uma causa infecciosa rara.[9] A espermatogênese é mais afetada que a produção de androgênio.
Medicamentos: agentes alquilantes, como ciclofosfamida e clorambucila, são os exemplos mais notáveis. Os túbulos seminíferos são geralmente o principal local de lesões, embora a produção de testosterona também possa ser afetada mais tarde na vida. O cetoconazol também diminui a produção de testosterona.[3] Os homens que serão submetidos a terapia com agentes alquilantes devem ter a opção de recorrer a um banco de esperma.[17]
Trauma testicular, torção ou irradiação: também inclui orquidectomia para cânceres de testículo, que são frequentemente metacrônicos.[9]
Varicocele: raramente causa hipogonadismo, mas ocasiona aumento da temperatura e/ou acúmulo de metabólitos teciduais nos testículos.[18]
Distrofia miotônica: a presença de repetições CTG foi associada ao hipogonadismo.[19]
Síndrome de Kennedy: associada a repetições CTG no receptor de androgênio.[20]
Toxinas ambientais: incluindo metais pesados, produtos químicos industriais e pesticidas.[21]
Uso/uso indevido de substâncias: consumo excessivo de álcool, tabaco ou maconha (cannabis).[22]
Hiperplasia adrenal congênita com tumores testiculares de repouso adrenal: pode causar insuficiência gonadal primária.[23]
Hipogonadismo secundário
No hipogonadismo secundário (também conhecido como central ou hipogonadotrófico), a deficiência ocorre no nível do eixo hipotálamo-hipofisário e está associada a níveis baixos de testosterona e níveis baixos (ou inadequadamente normais) de gonadotrofinas.
Deficiência hormonal hipofisária combinada (DHHC): pode se apresentar no período neonatal com disfunção hipofisária completa ou com evolução progressiva gradual durante a infância ou mesmo na vida adulta.[24]
Hipogonadismo hipogonadotrófico congênito (HHC): causado por uma falha completa ou parcial da secreção ou ação do hormônio liberador de gonadotrofina hipotalâmica (GnRH), causando uma redução do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo-estimulante (FSH) e falha em iniciar e/ou concluir a puberdade.[2] Cerca de 60% a 70% dos indivíduos afetados apresentam defeitos congênitos não reprodutivos, dos quais a anosmia (definindo a síndrome de Kallmann) é de longe o mais comum. Em termos gerais, as mutações genéticas que afetam a migração ou o direcionamento neuronal causam a síndrome de Kallmann, enquanto aquelas que afetam apenas a integridade funcional da rede secretora de GnRH causam HHC normósmico.[2]
Hiperprolactinemia: nível elevado de prolactina, por qualquer causa, suprime a secreção de GnRH mediada pela kisspeptina.[4]
Lesões selares e parasselares: causam compressão dos gonadotrofos. Inclui tumores hipofisários e/ou hipotalâmicos e apoplexia hipofisária.
Uso ou uso indevido de medicamentos/substâncias: opioides, canabinoides, glicocorticoides em altas doses (efeito observado apenas em homens), análogos de GnRH, estrogênios exógenos, androgênios exógenos.[22]
Doença infiltrativa: por exemplo sarcoidose, histiocitose, hemocromatose. A destruição dos gonadotrofos é considerada o mecanismo de ação.[4][7]
Irradiação: danos à hipófise ou hipotálamo após radioterapia craniana, levando à diminuição de LH e FSH.[25]
Doença sistêmica grave: pode suprimir o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal; quando a doença se resolve, geralmente o eixo se recupera.[7]
Traumatismo cranioencefálico: trauma (particularmente lesão por explosão militar), cirurgia.
Síndrome de Cushing: reversível em pacientes em remissão.[26]
Deficit energético relativo: alterações no equilíbrio energético/nutricional, como restrição alimentar moderada a grave (por exemplo, anorexia nervosa) ou exercícios de ultrarresistência (por exemplo, corrida de maratona) podem suprimir a testosterona ao suprimir os pulsos centrais de GnRH/LH.[4][7]
Hipogonadismo compensado
Definido bioquimicamente como gonadotrofinas elevadas com níveis normais de testosterona e ocorre em cerca de 10% dos homens idosos.[5] Pode evoluir para hipogonadismo evidente ao longo do tempo, como normalmente ocorre na síndrome de Klinefelter, mas não há consenso sobre se deve ser tratado.[5][14] A presença de características clínicas típicas, como anemia, baixa densidade óssea ou disfunção sexual refratária, deve levar a uma consideração séria do tratamento.[2]
Hipogonadismo de início tardio
Definido como diminuição do interesse sexual, diminuição das ereções matinais e disfunção erétil, em combinação com deficiência de testosterona.[5][6] O hipogonadismo de início tardio está associado ao avanço da idade e pode resultar em prejuízo significativo à qualidade de vida.[2][27][28] Deve ser cuidadosamente diferenciado de doença não gonadal.
Fisiopatologia
Uma patologia em qualquer nível do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal pode resultar em hipogonadismo.[3] As causas incluem doenças genéticas, trauma cranioencefálico ou testicular, tumores, lesões causadas por radiação, agentes alquilantes, hiperprolactinemia e doenças infiltrantes. É importante determinar a etiologia e a localização da lesão no eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, pois a investigação, o prognóstico e as opções de tratamento variam com esses fatores.
Hipogonadismo primário (HP)
O HP é uma doença de órgãos-alvo. Ele ocorre em virtude de patologia das células de Leydig, dos túbulos seminíferos ou de ambos. Lesões nas células de Leydig resultam em diminuição da produção de testosterona, enquanto o comprometimento dos túbulos seminíferos causa a diminuição ou a ausência de espermatogênese. A maioria das condições que causam lesão testicular envolvem predominantemente os túbulos, com a função das células de Leydig geralmente diminuindo mais tarde na história natural. As gonadotrofinas estão elevadas devido à perda de feedback negativo dos hormônios das células de Leydig (testosterona, fator 3 semelhante à insulina [INSL3]) e das células de Sertoli (hormônio anti-Mülleriano [HAM], inibina B). O HP progressivo está associado ao aumento do risco de diabetes mellitus do tipo 2, independentemente da causa.[2]
Hipogonadismo secundário
As causas do hipogonadismo secundário (também conhecido como central ou hipogonadotrófico) incluem mutações genéticas (resultando em secreção ou ação defeituosa do GnRH no desenvolvimento), hiperprolactinemia (causando supressão do GnRH) ou destruição/compressão dos gonadotrofos por tumor parasselar ou infarto hemorrágico do tumor (apoplexia), trauma, e doenças infiltrativas.[3] Doenças crônicas, como síndrome metabólica e diabetes, podem levar ao hipogonadismo secundário.[29] O mecanismo fisiopatológico subjacente do diabetes, obesidade e síndrome metabólica ao hipogonadismo resultante não é totalmente conhecido, mas pode incluir aumento da resistência à insulina, mediadores inflamatórios e diminuição da sinalização de insulina e leptina no sistema nervoso central.[30]
A obesidade está associada a baixos níveis de testosterona, mas isso é frequentemente um artefato devido aos baixos níveis de globulina ligadora de hormônios sexuais e a maioria dos homens obesos não apresenta características clínicas hipogonadais. Contudo, as adipocitocinas pró-inflamatórias (produzidas pelo tecido adiposo) podem inibir o eixo hipotálamo-hipófise-testicular, prejudicando a secreção de testosterona.[29]
No hipogonadismo secundário, os níveis de gonadotrofina sofrem uma redução ou estão inadequadamente normais, e isso resulta em diminuição da estimulação testicular, causando redução da espermatogênese e da produção de androgênio. O hipogonadismo secundário prolongado leva à atrofia testicular.
Classificação
Classificação clínica
Em geral, o hipogonadismo é classificado como primário ou secundário, de acordo com o local da disfunção fisiológica.[3]
Hipogonadismo primário: disfunção dos testículos resultando em falha da espermatogênese e/ou da produção de testosterona.
Hipogonadismo secundário (também conhecido como central ou hipogonadotrófico): disfunção do hipotálamo e/ou da hipófise causando falha na secreção de GnRH (ou LH e FSH). Esta é a única forma de infertilidade masculina tratável com reposição hormonal (FSH e gonadotrofina coriônica humana).
Cada tipo de hipogonadismo é então classificado de acordo com o fato de a causa ser congênita ou adquirida.[3][4]
O hipogonadismo de início tardio é definido como diminuição do interesse sexual, diminuição das ereções matinais e disfunção erétil, em combinação com deficiência de testosterona.[5][6] Deve ser cuidadosamente diferenciado dos sintomas atribuíveis a doenças não gonadais.[2]
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