Etiología
La interacción entre la predisposición genética y los factores ambientales es un área activa de investigación. Se especula que la exposición de personas genéticamente susceptibles a ciertos factores ambientales da lugar a muchas anomalías congénitas, incluidas las hendiduras bucofaciales.
Factores genéticos
Las hendiduras bucofaciales se han asociado a más de 300 síndromes, causados por mutaciones genéticas, teratógenos o anomalías cromosómicas. El síndrome de Van der Woude es la causa sindrómica más frecuente de hendidura bucofacial, representando el 2% de los casos.[7] Está causada por una mutación en el gen del factor regulador del interferón 6 (IRF6) y se caracteriza por labio leporino +/- paladar hendido, fosas labiales, pliegues cutáneos, sindactilia y adherencias en la boca.[11][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Labio hendido bilateral reparado que muestra los surcos labiales del síndrome de van der WoudeDe la colección de Travis T. Tollefson, MD, FACS [Citation ends].
Otros síndromes asociados a la fisura bucofacial son:[12]
Espectro oculoauriculovertebral: incluye el síndrome de Goldenhar, una afección autosómica dominante caracterizada por la expresión variable de microsomía hemifacial, dermoides oculares, anomalías renales y vertebrales y deformidades auriculares.
Síndrome bucofacial digital: afección ligada al cromosoma X caracterizada por hipoplasia mandibular y paladar hendido.
Síndrome de Treacher-Collins: afección autosómica dominante caracterizada por colobomas en el párpado inferior, fisura palpebral con oblicuidad descendente, arcos cigomáticos hipoplásicos y orejas de implantación baja.
Secuencia de Pierre Robin (o secuencia de Robin): tríada clásica de glosoptosis, microgenia y paladar hendido en forma de U causada por la deformación intrauterina del paladar a causa de una lengua prominente (empujada hacia arriba por una mandíbula pequeña).[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Vista lateral de lactante con secuencia de Pierre RobinDe la colección de Travis T. Tollefson, MD, FACS [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Lactante con secuencia de Pierre Robin con dispositivo de osteogénesis por separación mandibular externa colocadoDe la colección de Travis T. Tollefson, MD, FACS [Citation ends].
Síndrome de Stickler: afección autosómica dominante asociada a la secuencia de Pierre Robin, miopía progresiva, pérdida de la audición y artropatía.
Síndrome velocardiofacial: afección autosómica dominante causada por una deleción 22q11.2 deleción caracterizada por la expresión variable de defectos cardíacos, vía nasal y base del cráneo extendidas y dismorfología velofaríngea.
También se producen hendiduras familiares no sindrómicas. Se han realizado estudios que demostraron que los gemelos monocigóticos tienen una concordancia pareada del 43%, en comparación con el 5% de los gemelos dicigóticos.[13] Los padres sin hendiduras presentan una tasa de recurrencia del 4% en embarazos futuros tras el nacimiento de un niño afectado.[14] Sin embargo, el riesgo para un tercer hijo después de 2 hijos afectados aumenta del 4.4% al 9%.[15] Un padre con labio o paladar hendido presenta un riesgo del 4% de tener un hijo afectado. Si hay más parientes de primer grado afectados por paladar hendido, el riesgo para el niño aumenta entre el 10% y el 20%.[14]
Las hendiduras bucofaciales presentan una gravedad variable de la expresión fenotípica en miembros de la familia que están afectados y hay evidencia limitada que apoye la existencia de un estado de portador. Los parientes de primer grado de los pacientes con labio y paladar hendidos con frecuencia presentan anomalías faciales menos obvias que, a pesar de ser difíciles de probar, pueden actuar como un estado de portador para esta u otra afección craneofacial. Muchas personas no afectadas presentan asimetrías nasales sutiles y los padres de niños con labio y paladar hendidos en ocasiones presentan una morfología cefalométrica significativamente diferente en comparación con la población que no presenta hendiduras.[16][17] Sin embargo, la falta de uniformidad en los diseños del estudio cefalométrico hace que las ubicaciones exactas de estas diferencias craneofaciales sean difíciles de determinar.[18] Se requieren estudios genéticos definitivos de estas familias y documentación continua de anomalías craneofaciales en los parientes de los pacientes afectados para descubrir asociaciones no identificadas previamente. En un estudio volumétrico de cerebros de niños con labio hendido, se demostró que aquellos que tenían hendiduras en el lado derecho presentaban mayores anomalías. Este hallazgo, junto con otras diferencias conductuales y cognitivas encontradas entre hombres y mujeres y entre hendiduras del lado izquierdo y del lado derecho, permiten una posterior subclasificación de las hendiduras bucofaciales. Posiblemente, la lateralidad y el sexo cumplan un papel en las diferencias embriológicas entre tipos de hendiduras y puedan ayudar a comprender los mecanismos fisiopatológicos.[19]
Factores ambientales
Teratógenos: fármacos anticonvulsivos como la fenitoína tomados durante el embarazo se han vinculado a varias deformidades congénitas que incluyen el labio y paladar hendidos.[20]
Deficiencias nutricionales: se han publicado informes contradictorios con respecto a la eficacia del aporte suplementario de ácido fólico prenatal para reducir el riesgo de hendiduras bucofaciales. Algunos estudios muestran una reducción del riesgo de hendiduras, mientras que otros no muestran ninguna.[21][22] Una revisión Cochrane de ensayos aleatorizados controlados demostró que el ácido fólico prenatal tuvo un efecto protector general contra los defectos del tubo neural. Sin embargo, no se encontró relación con la disminución de la presentación de labio y paladar hendidos.[23] El ácido fólico, solo o en combinación con vitaminas y minerales, previene los defectos del tubo neural pero no tiene un efecto claro sobre otros defectos congénitos.
Se ha demostrado que el uso materno perinatal de multivitamínicos es más protector frente al labio leporino y el paladar hendido en lactantes con determinados genotipos del factor de crecimiento transformante alfa (TGF-A).[24] Se ha demostrado que las tasas de recurrencia de las hendiduras (es decir, la incidencia de las hendiduras si ya ha nacido un hermano con hendidura bucofacial) disminuye significativamente con el uso de ácido fólico, a pesar de que no se ha establecido una relación dosis dependiente.[25]
Consumo de tabaco de la madre: si bien no se comprende la fisiopatología detrás de esta asociación, el riesgo de hendidura bucofacial aumenta en las madres que consumen tabaco durante el embarazo o en el período periconcepcional (desde 1 mes antes de la concepción hasta 3 meses después de la misma). Existen varios metanálisis que muestran un vínculo estadísticamente significativo, dosis-dependiente, entre el tabaquismo materno y el labio hendido, con o sin paladar hendido, y paladar hendido aislado.[26][27][28][29][30]
Consumo materno de alcohol: cantidades más elevadas de consumo materno de alcohol (>5 unidades por sesión de bebida) se asocian a una mayor incidencia de hendiduras bucofaciales en mujeres con determinadas variantes del gen de la alcohol deshidrogenasa.[31]
Fisiopatología
El desarrollo embriológico del labio superior y de la nariz requiere una secuencia de eventos genéticamente programados complejos. Esta implica la fusión de las 5 prominencias faciales más importantes, que se produce entre la 3ª y la 8ª semana de gestación, con desarrollo de los labios entre la 3ª y la 7ª semana y con desarrollo del paladar entre la 5ª y la 12ª semana.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Diagrama de embrión de 5 semanas de vida con las 5 prominencias faciales principales etiquetadas (las prominencias nasales interna y lateral se desarrollan desde la prominencia frontonasal)Gráfico original por Dr. Amir Rafii [Citation ends].
La complejidad de este curso de desarrollo craneofacial y la cantidad de puntos de desarrollo en los que se pueden inducir hendiduras se refleja en la heterogeneidad de la expresión fenotípica de la afección.
Labio o paladar hendido: las prominencias maxilar, nasal interna y nasal lateral convergen mediante un proceso complejo de unión epitelial, muerte celular programada y penetración subepitelial-mesenquimatosa.[32][33] Es probable que el labio o paladar hendido sea consecuencia de un defecto de la fusión epitelial o del crecimiento mesenquimatoso, procesos que incluyen muchos locus genéticos o muchas vías de señalización intracelular posibles.[34] Esto resulta en la interrupción de la fusión de las prominencias maxilar y nasal media. En el labio hendido bilateral con o sin paladar hendido, la red arterial y la musculatura de los elementos laterales son equivalentes a los del segmento lateral de la uniformidad unilateral. La inserción anormal de la musculatura del labio hendido sigue el margen de la hendidura en sentido ascendente hacia el orificio nasal anterior y el segmento prolabial recibe su suministro de sangre de los vasos del tabique, de la columela y los vasos premaxilares.
Labio hendido unilateral aislado: el orbicular de los labios (OL) es un anillo de músculo concéntrico que contrae y frunce el esfínter de la boca. En el labio hendido unilateral aislado, las fibras del orbicular de los labios (OL) del lado hendido se insertan en la base nasal y las fibras centrales (no hendidas) del OL se insertan en forma anormal en la columna nasal y en el tabique. Esto provoca que la base de la nariz se separe lateralmente cuando el lactante sonríe.
Paladar hendido aislado: el desarrollo del paladar implica la fusión de los primordios palatinos laterales y del tabique nasal en dirección anteroposterior desde el foramen incisivo hacia la úvula. El paladar hendido se forma cuando el desarrollo palatino se interrumpe antes de la 12ª semana de gestación. El grado de la hendidura puede variar de un paladar hendido aislado completo a una úvula bífida. El paladar hendido por deformación se observa en la secuencia de Pierre Robin, donde una mandíbula pequeña (micrognatia) limita el espacio para la lengua y la lengua prominente (glosoptosis) mecánicamente obstruye la fusión palatina, lo que causa la tríada clásica de micrognatia, glosoptosis y paladar hendido aislado.
Hendiduras de línea media en la nariz o en el labio: es posible que se produzcan como consecuencia de una interrupción de la fusión de las prominencias nasales medias emparejadas durante el desarrollo embriológico. La mayoría de las deformidades faciales medianas representan defectos del campo del desarrollo y son esporádicas, con diversos factores etiológicos.
Clasificación
Clasificación de Veau[1]
Sistema de clasificación propuesto en 1938.
Grupo I (A)
Defectos en el paladar blando solamente
Grupo II (B)
Defectos que afectan el paladar duro y el blando (no se extienden hacia delante al foramen incisivo)
Grupo III (C)
Defectos que afectan el paladar hasta el alvéolo
Grupo IV (D)
Hendiduras bilaterales completas.
Clasificación de Kernahan y Stark[2]
Sistema de clasificación basado en la embriología propuesto en 1958 que designa el foramen incisivo como la línea divisoria entre el paladar primario y el secundario.
El foramen incisivo es una abertura con forma de embudo a través de la que pasan los haces neurovasculares. Se encuentra en el paladar duro detrás de los dientes medios superiores (incisivos). Esta estructura es una característica embriológica principal, que se usa para definir el límite entre el paladar primario y el secundario.
El paladar primario incluye las estructuras que se encuentran delante del foramen incisivo (maxilar superior, tabique anterior).
El paladar secundario incluye las estructuras que se encuentran detrás del foramen incisivo (primordios palatinos laterales, paladar blando y úvula).
Clasificación de Kernahan[3]
Sistema de clasificación basado en la semejanza de una vista intraoral de labio y paladar hendidos con la letra "Y", propuesto en 1971.
El área afectada por la hendidura está marcada en la "Y" y etiquetada de 1-9, cada uno de los números representa una estructura anatómica diferente. Las combinaciones de los valores numéricos representan el aspecto del labio, el alvéolo o el paladar hendido.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Clasificación de hendidura estriada en "Y" de KernahanDe la colección de Travis T. Tollefson, MD, FACS [Citation ends].
Las áreas 1 y 4 representan el lado derecho e izquierdo del piso de la nariz, respectivamente.
Las áreas 2 y 5 representan el lado derecho y el izquierdo del labio, respectivamente.
Las áreas 3 y 6 representan el lado derecho y el izquierdo del segmento alveolar emparejado, respectivamente.
El área 7 representa el paladar primario.
Las áreas 8 y 9 representan el paladar secundario.
Clasificación de Harkins[4]
Sistema de clasificación propuesto en 1962.
Hendidura del paladar primario
Labio hendido
Hendidura del alvéolo
Hendidura del paladar secundario
Paladar blando
Paladar duro
Hendiduras del proceso mandibular
Hendiduras naso-oculares: afectan la nariz hacia la región palpebral interna
Hendiduras buco-oculares: se extienden desde la comisura bucal hacia la fisura palpebral
Hendiduras buco-auriculares: se extienden desde la comisura bucal hacia la aurícula.
Clasificación de Spina[5]
Sistema de clasificación propuesto en 1974.
Hendiduras preforamen incisivo (labio ± alvéolo)
Unilateral
Bilateral
Mediana
Hendiduras transforamen incisivo (labio, alvéolo, paladar)
Unilateral
Bilateral
Hendiduras posforamen incisivo (paladar secundario hendido)
Hendiduras faciales atípicas (poco frecuentes).
Clasificación de Tessier[6]
Tessier describió un plan de clasificación que se utiliza universalmente, en un artículo de 1976 que sentó un precedente.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Clasificación de hendiduras craneofaciales de TessierDe: Tessier P. Anatomical classification of facial, cranio-facial, and latero-facial clefts. J Maxillofac Surg. 1976;4:69-92 [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Lactante con hendidura craneofacial atípica n.º 3 de Tessier incompleta en el lado derechoDe la colección de Travis T. Tollefson, MD, FACS [Citation ends].
Las hendiduras bucofaciales pueden manifestarse de la siguiente manera:
Unilaterales o bilaterales
Completas, incompletas o microformas (p. ej., paladar hendido submucoso)
La hendidura del labio con o sin el paladar o del paladar aisladamente
Hendiduras craneofaciales atípicas (poco frecuentes).
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