Algoritmo de tratamiento
Tenga en cuenta que las formulaciones/vías y dosis pueden diferir entre los nombres y marcas de los fármacos, las fórmulas de los fármacos o las localizaciones. Las recomendaciones de tratamiento son específicas para cada grupo de pacientes: ver aviso legal
fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FARME) sintético convencional
A los pacientes con enfermedad leve en el momento de la presentación generalmente se les prescribe un único FARME sintético convencional.[49][62][88]
El American College of Rheumatology y el National Institute of Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido recomiendan el tratamiento de primera línea con hidroxicloroquina para pacientes con baja actividad de la enfermedad frente a otros FARME; se tolera mejor y presenta un perfil de riesgo más favorable en pacientes con artritis reumatoide.[49][62]
La sulfasalazina se recomienda en lugar del metotrexato, ya que los pacientes con baja actividad de la enfermedad pueden desear evitar los efectos adversos asociados al tratamiento con metotrexato. Se recomienda el metotrexato en lugar de la leflunomida debido a su mayor flexibilidad de dosificación.[49] Se ha demostrado que el tratamiento con metotrexato reduce significativamente la mortalidad global de los pacientes con artritis reumatoide, incluida la mortalidad por enfermedad pulmonar cardiovascular e intersticial.[98]
El aporte suplementario de ácido fólico también se puede iniciar al mismo tiempo que el inicio del metotrexato, como medida profiláctica para reducir el riesgo de algunos efectos adversos.
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Se debe investigar el estado de hepatitis B y C, el derivado proteínico purificado (DPP), el hemograma completo (HC) y las pruebas de función hepática (PFH) antes de iniciar un tratamiento con FARME.
Opciones primarias
hidroxicloroquina: 400-600 mg/día administrados por vía oral en 1-2 tomas fraccionadas inicialmente, reducir la dosis a 200-400 mg/día después de obtener la respuesta clínica
MásOpciones secundarias
sulfasalazina: 0.5 a 1 g/día por vía oral (recubrimiento entérico) durante 7 días inicialmente, aumentar en incrementos de 500 mg/día cada semana según la respuesta, máximo 2 g/día administrados en 2-3 tomas fraccionadas
O
metotrexato: 7.5 mg por vía oral una vez a la semana (el mismo día cada semana) inicialmente, aumentar gradualmente según la respuesta, máximo 20 mg/semana
O
leflunomida: bajo riesgo de hepatotoxicidad o mielosupresión: 100 mg por vía oral una vez al día durante 3 días, seguido de 20 mg una vez al día; alto riesgo de hepatotoxicidad o mielosupresión: 20 mg por vía oral una vez al día sin dosis de carga
Másfármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FARME) sintético convencional
Si el paciente presenta enfermedad moderada a grave con o sin manifestaciones extrarticulares (p. ej., pleuritis, enfermedad pulmonar intersticial, pericarditis, enfermedad ocular inflamatoria) con factores de pronóstico precarios como la positividad del factor reumatoide (FR) y/o anticuerpos antipéptido citrulinado cíclico (anti-CCP), y evidencia radiográfica de erosiones óseas en el momento de la presentación, es posible que se necesite un enfoque más agresivo de la terapia inicial.
La monoterapia con metotrexato es el tratamiento inicial de elección.[49][88] Las evidencias indican que el metotrexato administrado por vía subcutánea es más eficaz que el oral. Sin embargo, se prefiere la administración oral para los pacientes que inician el metotrexato, debido a la facilidad de administración y a una biodisponibilidad similar a las dosis iniciales típicas.[49][101]
Para los pacientes que no puedan tolerar el metotrexato oral semanal, se recomienda una dosis dividida de metotrexato oral en 24 horas o inyecciones subcutáneas semanales, y/o un aumento de la dosis de ácido fólico, antes de cambiar a un FARME alternativo.[49]
El aporte suplementario de ácido fólico también se puede iniciar al mismo tiempo que el inicio del metotrexato, como medida profiláctica para reducir el riesgo de algunos efectos adversos.
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Si no se puede usar metotrexato, la leflunomida, la hidroxicloroquina o la sulfasalazina son alternativas de tratamiento.[49][88]
Se debe investigar el estado de hepatitis B y C, el derivado proteínico purificado (DPP), el hemograma completo (HC) y las pruebas de función hepática (PFH) antes de iniciar un tratamiento con FARME.
Opciones primarias
metotrexato: 7.5 mg por vía oral o subcutánea una vez a la semana (el mismo día cada semana) inicialmente, aumentar gradualmente según la respuesta, máximo 20 mg/semana
Opciones secundarias
sulfasalazina: 0.5 a 1 g/día por vía oral (recubrimiento entérico) durante 7 días inicialmente, aumentar en incrementos de 500 mg/día cada semana según la respuesta, máximo 2 g/día administrados en 2-3 tomas fraccionadas
O
hidroxicloroquina: 400-600 mg/día administrados por vía oral en 1-2 tomas fraccionadas inicialmente, reducir la dosis a 200-400 mg/día después de obtener la respuesta clínica
MásO
leflunomida: bajo riesgo de hepatotoxicidad o mielosupresión: 100 mg por vía oral una vez al día durante 3 días, seguido de 20 mg una vez al día; alto riesgo de hepatotoxicidad o mielosupresión: 20 mg por vía oral una vez al día sin dosis de carga
Másfármaco biológico o FARME sintético dirigido
Tratamiento adicional recomendado para ALGUNOS pacientes del grupo seleccionado
Si el paciente no responde o presenta una respuesta inadecuada al metotrexato, puede añadirse un fármaco biológico (p. ej., un inhibidor del factor de necrosis tumoral [TNF]-alfa, un inhibidor de la interleucina 6 [IL-6], abatacept o rituximab), o un FARME sintético dirigido, como un inhibidor oral de la janus cinasa (JAK) (p. ej., tofacitinib, baricitinib, upadacitinib), teniendo en cuenta los factores de riesgo pertinentes.[49][88][102][103][104][105][Evidencia C]
Una revisión sistemática concluyó que la combinación de metotrexato con un fármaco biológico aumenta la eficacia del tratamiento para los pacientes con artritis reumatoide en comparación con el tratamiento con metotrexato solo.[107] En términos absolutos, de 7 a 16 personas más de cada 100 pueden tener una mayor probabilidad general de responder al tratamiento con tratamiento combinado.[107]
Por lo general, el tratamiento combinado con metotrexato además de certolizumab pegol, abatacept o tocilizumab es bien tolerado en personas con artritis reumatoide temprana a las 24 semanas.[108] Los efectos adversos tienden a aumentar a la dosis objetivo, y estos fueron más frecuentes en combinación con tocilizumab en comparación con el tratamiento convencional activo, que incluyó metotrexato más un corticosteroide oral, o metotrexato más sulfasalazina más hidroxicloroquina más corticosteroides intraarticulares a las 24 semanas.[108]
Los inhibidores del TNF alfa (etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab y certolizumab pegol) han demostrado su eficacia en ensayos controlados con placebo.[110][111]
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Un metanálisis en red informó de que los fármacos biológicos en combinación con el metotrexato (con la excepción del golimumab) se asociaron con tasas significativamente menores de avance radiográfico al año en comparación con el metotrexato en solitario.[112]
En el Reino Unido, el adalimumab, el etanercept o el infliximab, añadidos al metotrexato, se recomiendan para pacientes adultos con artritis reumatoide moderada (una puntuación de actividad de la enfermedad [DAS28] de 3,2 a 5,1) que presentan una respuesta inadecuada con dos o más FARME sintéticos convencionales.[113]
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El adalimumab y el etanercept pueden utilizarse como monoterapia en pacientes cuando el metotrexato está contraindicado o no se tolera, siempre que se cumplan los criterios anteriores.[113]
Los inhibidores del TNF alfa están aprobados para su uso con o sin metotrexato, dependiendo del fármaco específico; consulte el formulario local de medicamentos para obtener información específica sobre la licencia de uso.
Los inhibidores del TNF alfa se han asociado a un mayor riesgo de infecciones graves (tuberculosis y otras infecciones oportunistas) en comparación con los FARME sintéticos y a un mayor riesgo de interrupción del tratamiento.[114][115][116]
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Se han informado linfomas y otras neoplasias en pacientes tratados con inhibidores del TNF alfa. Sin embargo, las revisiones sistemáticas y los metanálisis recientes no han informado un mayor riesgo de neoplasia entre los pacientes con artritis reumatoide que reciben tratamiento con inhibidores del TNF alfa.[116][117][118][119][120][121] Al evaluar las revisiones sistemáticas y los metanálisis pertinentes, hay que tener en cuenta que los estudios sometidos a metanálisis suelen ser de corta duración y, por tanto, no se puede excluir un mayor riesgo de neoplasia maligna a largo plazo; los pacientes con antecedentes de cáncer pueden haber sido excluidos de los estudios, lo que dificulta la extrapolación de los resultados a los pacientes con un cáncer previo. Las investigaciones en curso tratan de establecer el efecto de los FARME específicos sobre el riesgo de neoplasia maligna, en particular el riesgo de cáncer de piel no melanoma y de melanoma.[122]
Los posibles efectos adversos asociados con los inhibidores del TNF alfa pudieron minimizarse con el uso de una reducción de la dosis/estrategia de retirada individualizada una vez establecido el control de la enfermedad.
Los resultados de dos revisiones sistemáticas sugieren que la reducción de la dosis guiada por la actividad de la enfermedad de los inhibidores del TNF-alfa es comparable a la continuación del tratamiento con respecto a la proporción de pacientes con remisión persistente y puede ser comparable con respecto a la actividad de la enfermedad, mientras que la interrupción de los inhibidores del TNF-alfa es inferior a la continuación del tratamiento con respecto a la actividad de la enfermedad, la proporción de participantes con remisión persistente, la función y el daño radiográfico mínimo.[123][124]
El abatacept es modulador de células T aprobado para el tratamiento de la AR activa de moderada a severa. Presenta una seguridad y eficacia similares a las de los inhibidores del TNF alfa, y está indicado en pacientes que tienen una respuesta inadecuada al metotrexato.[138][139]
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Se demostró que el abatacept o el adalimumab administrados por vía subcutánea con metotrexato de base (como se haría generalmente en la práctica clínica) tienen una eficacia, seguridad y tiempo de respuesta similares en pacientes con artritis reumatoide activa que nunca habían recibido fármacos biológicos y que presentaban una respuesta inadecuada al metotrexato.[139]
La evidencia indica que el abatacept, como monoterapia o en combinación con metotrexato, proporciona un control más eficaz de la enfermedad en comparación con el tratamiento convencional (metotrexato con corticosteroides), el metotrexato solo, los fármacos biológicos o los FARME sintéticos dirigidos en pacientes con artritis reumatoide.[141][142]
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Hay evidencias que demuestran una remisión sostenida con abatacept tras la reducción de la dosis o la retirada completa del fármaco.[141][143] Pocos pacientes mantienen una respuesta importante 1 año después de la retirada del tratamiento con abatacept; el retratamiento con abatacept más metotrexato puede ser eficaz en este contexto.[144]
El abatacept se recomienda sobre otros fármacos biológicos y FARME sintéticos dirigidos para pacientes con enfermedad pulmonar por micobacterias no tuberculosas que presentan una actividad de la enfermedad de moderada a alta a pesar de los FARME sintéticos convencionales.[49]
El rituximab es un modulador de células B que está aprobado para su uso en combinación con metotrexato para el tratamiento de adultos con AR activa de moderada a grave que han tenido una respuesta inadecuada a uno o más inhibidores del TNF alfa.
El rituximab se recomienda sobre otros FARME, independientemente de la experiencia previa con FARME, para pacientes que presentan un trastorno linfoproliferativo previo (para el que rituximab es un tratamiento aprobado), y que presentan una actividad de la enfermedad de moderada a alta, porque no se espera que aumente el riesgo de recurrencia o empeoramiento de los trastornos linfoproliferativos.[49]
En el contexto de una hipogammaglobulinemia persistente sin infección, se recomienda condicionalmente la continuación del tratamiento con rituximab para los pacientes que se encuentran en el objetivo, en lugar de cambiar a un fármaco biológico diferente o a un FARME sintético dirigido.[49] Se prefiere continuar con rituximab en los pacientes que están en el objetivo debido a la incierta importancia clínica de la hipogammaglobulinemia en los pacientes sin infección. Aunque se ha descrito un mayor riesgo de infección en los pacientes con artritis reumatoide con hipogammaglobulinemia, no se sabe si un cambio de FARME en los pacientes que están en el objetivo es más eficaz para reducir el riesgo de infección mientras se mantiene el control de la enfermedad que la continuación de rituximab.
Los inhibidores de la interleucina 6 (IL-6) (p. ej., tocilizumab y sarilumab) se han aprobado para el tratamiento de adultos con artritis reumatoide de moderada a gravemente activa que han presentado una respuesta inadecuada a uno o más FARME.
Se pueden utilizar como monoterapia, o en combinación con metotrexato u otros FARME sintéticos convencionales.[125][126]
La evidencia de las revisiones sistemáticas que utilizan comparaciones indirectas indica que el tocilizumab puede ser más eficaz que el sarilumab para tratar a los pacientes con artritis reumatoide que responden de manera inadecuada al metotrexato o a los inhibidores del TNF-alfa.[128][129] En una revisión sistemática adicional se concluyó que, para los pacientes con artritis reumatoide con una respuesta inadecuada a los FARME sintéticos convencionales, la monoterapia con sarilumab es más eficaz que el adalimumab, los fármacos biológicos y los FARME sintéticos dirigidos.[130]
Un ensayo aleatorizado abierto evaluó la eficacia y la seguridad de aumentar el intervalo de dosis de tocilizumab subcutáneo en pacientes con artritis reumatoide que están en remisión.[131] El estudio informó que, aunque la mayoría de los pacientes mantuvieron la remisión con media dosis de tocilizumab, el aumento del intervalo de dosis a dos semanas se asoció con una menor probabilidad de mantener la remisión, sin que mejorara la tolerabilidad.[131]
Hay evidencias que sugieren que el tratamiento con inhibidores de la IL-6 puede aumentar el riesgo de infecciones graves, infecciones oportunistas y cáncer en pacientes con artritis reumatoide en comparación con el placebo.[132] El tocilizumab se ha asociado con una reacción similar a la sarcoidosis inducida por fármacos, que se produce en relación temporal con el inicio del tocilizumab, y un riesgo significativo de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) en personas con artritis reumatoide y VHB crónico.[132][133][134][135]
La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (MHRA) identificaron hepatotoxicidad grave (incluyendo insuficiencia hepática aguda, hepatitis e ictericia) en ocho pacientes tratados con tocilizumab en todo el mundo.[136][137]
Se debe monitorizar la alanina aminotransferasa (ALT) o la aspartato aminotransferasa (AST) al inicio del tratamiento, cada 4-8 semanas durante los primeros 6 meses de tratamiento, y posteriormente, cada 12 semanas a partir de entonces.[136][137] Se debe recomendar a los pacientes que busquen ayuda médica inmediatamente si experimentan signos y síntomas de lesión hepática.[137]
Los FARME sintéticos dirigidos incluyen los inhibidores orales de la janus cinasa (JAK) tofacitinib, baricitinib y upadacitinib, todos ellos aprobados para tratar la artritis reumatoide de moderada a muy activa.[49][150] Se ha aprobado el filgotinib, otro inhibidor selectivo de la JAK1 en Europa y el Reino Unido para el tratamiento de la artritis reumatoide moderada a gravemente activa en adultos que han respondido de forma inadecuada a uno o más FARME o que son intolerantes a ellos.
La Administración de Medicamentos y Alimentos de EE.UU. (FDA) ha emitido una advertencia sobre un mayor riesgo de eventos cardiovasculares graves, neoplasia maligna, trombosis y muerte con tofacitinib, baricitinib y upadacitinib.[145] Esto sigue a los resultados finales de un ensayo clínico aleatorizado de seguridad de gran tamaño muestral que comparaba el tofacitinib con los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) alfa en pacientes con artritis reumatoide. El estudio encontró un mayor riesgo de coágulos sanguíneos y muerte con la dosis más baja de tofacitinib (5 mg dos veces al día); este acontecimiento grave solo se había informado previamente con la dosis más alta (10 mg dos veces al día) en el análisis preliminar.[146]
La FDA aconseja a los médicos que reserven el tofacitinib, el baricitinib y el upadacitinib para los pacientes que hayan presentado una respuesta inadecuada o sean intolerantes a uno o más inhibidores del TNF alfa y que tengan en cuenta el perfil individual de beneficios y riesgos del paciente cuando decidan prescribir o continuar el tratamiento con estos medicamentos, especialmente en los pacientes que son o han sido fumadores, los pacientes con otros factores de riesgo cardiovascular, los que desarrollan una neoplasia y quienes presenta una neoplasia conocida (distinta de un cáncer de piel no melanoma tratado con éxito).[145]
La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) también ha recomendado medidas para minimizar el riesgo de efectos adversos graves con los inhibidores de la JAK. El consejo de la EMA se refiere a pacientes mayores de 65 años, fumadores actuales o pasados, pacientes con otros factores de riesgo cardiovascular (como infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) y pacientes con otros factores de riesgo de neoplasia maligna. En estos grupos de pacientes, los inhibidores de JAK solo deben utilizarse para tratar la artritis reumatoide moderada o muy activa, si no se dispone de ninguna alternativa terapéutica adecuada.[147]
La EMA recomienda que los inhibidores de JAK se utilicen con precaución en pacientes con factores de riesgo de coágulos sanguíneos en los pulmones y en venas profundas (tromboembolismo venoso, TEV); y que se reduzcan las dosis en grupos de pacientes con riesgo de TEV, cáncer o problemas cardiovasculares importantes, si es posible. Esta recomendación se basa en un estudio observacional que compara la seguridad de baricitinib con los inhibidores del TNF-alfa.[147][148]
En el Reino Unido, el National Institute for Health and Care Excellence (NICE) ha recomendado el filgotinib (un inhibidor de la JAK1) en combinación con metotrexato como opción para pacientes adultos con artritis reumatoide de moderada a grave (es decir, con una puntuación de actividad de la enfermedad [DAS28] de 3.2 o más), que presentan una respuesta inadecuada al tratamiento intensivo con dos o más FARME sintéticos convencionales.[149]
Para los pacientes con enfermedad grave (DAS28 de más de 5.1), el NICE recomienda filgotinib con metotrexato como opción si el paciente no tolera rituximab y ha respondido de forma inadecuada o no puede recibir otros FARME, incluyendo al menos un FARME biológico, o ha tenido una respuesta inadecuada a rituximab y al menos un FARME biológico.[149]
El filgotinib puede utilizarse como monoterapia en un paciente con contraindicación o intolerancia al metotrexato cuando se cumplan los criterios anteriores.[149][150]
Opciones primarias
etanercept: 50 mg por vía subcutánea una vez a la semana; o 25 mg por vía subcutánea dos veces a la semana
O
infliximab: 3 mg/kg en infusión intravenosa en las semanas 0, 2, 6, y luego cada 8 semanas a partir de entonces
MásO
adalimumab: 40 mg por vía subcutánea cada 2 semanas
O
certolizumab pegol: 400 mg por vía subcutánea en las semanas 0, 2 y 4, y luego 200 mg cada 2 semanas o 400 mg cada 4 semanas a partir de entonces
O
golimumab: 50 mg por vía subcutánea una vez al mes; o 2 mg/kg en infusión intravenosa en las semanas 0 y 4, y luego cada 8 semanas a partir de entonces
O
abatacept: peso corporal <60 kg: 500 mg en infusión intravenosa en las semanas 0, 2 y 4, y luego cada 4 semanas a partir de entonces; peso corporal 60-100 kg: 750 mg en infusión intravenosa en las semanas 0, 2 y 4, y posteriormente, cada 4 semanas a partir de entonces; peso corporal >100 kg: 1000 mg en infusión intravenosa en las semanas 0, 2 y 4, y posteriormente, cada 4 semanas a partir de entonces
MásO
rituximab: 1000 mg en infusión intravenosa en los días 1 y 15, puede repetir el tratamiento cada 16-24 semanas si la respuesta es inadecuada
O
tocilizumab: 4 mg/kg en infusión intravenosa cada 4 semanas, puede aumentar a 8 mg/kg cada 4 semanas si es necesario, máximo 800 mg/dosis; peso corporal <100 kg: 162 mg por vía subcutánea cada 2 semanas inicialmente, aumentar a 162 mg una vez por semana si es necesario; peso corporal ≥100 kg: 162 mg por vía subcutánea una vez por semana
O
sarilumab: 200 mg por vía subcutánea cada 2 semanas
MásO
tofacitinib: 5 mg por vía oral (liberación inmediata) dos veces al día; 11 mg por vía oral (liberación prolongada) una vez al día
O
baricitinib: 2 mg por vía oral una vez al día
O
upadacitinib: 15 mg por vía oral una vez al día
O
filgotinib: 100-200 mg por vía oral una vez al día
metotrexato
El tratamiento combinado con metotrexato y un fármaco biológico o un fármaco antirreumático sintético dirigido (FARME) se recomienda como primera línea en estos pacientes.[49][88]
Para los pacientes que toman metotrexato oral semanalmente y que no alcanzan el objetivo, se recomienda el cambio a metotrexato subcutáneo en lugar de añadir o cambiar a otro/s FARME/s.[49]
El aporte suplementario de ácido fólico también se puede iniciar al mismo tiempo que el inicio del metotrexato, como medida profiláctica para reducir el riesgo de algunos efectos adversos.
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Opciones primarias
metotrexato: 7.5 mg por vía oral o subcutánea una vez a la semana (el mismo día cada semana) inicialmente, aumentar gradualmente según la respuesta, máximo 20 mg/semana
Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME)
Se recomienda el tratamiento para TODOS LOS pacientes en el grupo de pacientes seleccionados
Los inhibidores del TNF alfa (etanercept, infliximab, adalimumab, certolizumab pegol y golimumab) han demostrado su eficacia en ensayos controlados con placebo.[110][111]
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Una revisión sistemática y un metanálisis en red informaron de solo escasas diferencias en la eficacia entre los tratamientos biológicos en combinación con el metotrexato en pacientes con artritis reumatoide después del fracaso del tratamiento con metotrexato.[167]
Un metanálisis en red informó de que los fármacos biológicos en combinación con el metotrexato (con la excepción del golimumab) se asociaron con tasas significativamente menores de avance radiográfico al año en comparación con el metotrexato en solitario.[112]
Los inhibidores del TNF alfa están aprobados para su uso con o sin metotrexato, dependiendo del fármaco específico; consulte el formulario local de medicamentos para obtener información específica sobre la licencia de uso.
Los inhibidores del TNF alfa se han asociado a un mayor riesgo de infecciones graves (tuberculosis y otras infecciones oportunistas) en comparación con los FARME sintéticos y a un mayor riesgo de interrupción del tratamiento.[115][116]
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Sin embargo, las revisiones sistemáticas y los metanálisis recientes no han informado un mayor riesgo de neoplasia entre los pacientes con artritis reumatoide que reciben tratamiento con inhibidores del TNF alfa.[116][117][118][119][120][121] Las investigaciones en curso tratan de establecer el efecto de los FARME específicos sobre el riesgo de neoplasia maligna, en particular el riesgo de cáncer de piel no melanoma y de melanoma.[122]
Los posibles efectos adversos asociados con los inhibidores del TNF alfa pudieron minimizarse con el uso de una reducción de la dosis/estrategia de retirada individualizada una vez establecido el control de la enfermedad.
Los resultados de dos revisiones sistemáticas sugieren que la reducción de la dosis guiada por la actividad de la enfermedad de los inhibidores del TNF-alfa es comparable a la continuación del tratamiento con respecto a la proporción de pacientes con remisión persistente y puede ser comparable con respecto a la actividad de la enfermedad, mientras que la interrupción de los inhibidores del TNF-alfa es inferior a la continuación del tratamiento con respecto a la actividad de la enfermedad, la proporción de participantes con remisión persistente, la función y el daño radiográfico mínimo.[123][124]
El abatacept es modulador de células T aprobado para el tratamiento de la AR activa de moderada a severa. Presenta una seguridad y eficacia similares a las de los inhibidores del TNF alfa, y está indicado en pacientes que tienen una respuesta inadecuada al metotrexato.[138][139]
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Se demostró que el abatacept o el adalimumab administrados por vía subcutánea con metotrexato de base (como se haría generalmente en la práctica clínica) presentan una eficacia, seguridad y tiempo de respuesta similares en pacientes con artritis reumatoide activa que nunca habían recibido fármacos biológicos y que presentaban una respuesta inadecuada al metotrexato.[139]
La evidencia indica que el abatacept, como monoterapia o en combinación con metotrexato, proporciona un control más eficaz de la enfermedad en comparación con el tratamiento convencional (metotrexato con corticosteroides), el metotrexato solo, los fármacos biológicos o los FARME sintéticos dirigidos en pacientes con artritis reumatoide.[140][141][142]
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Hay evidencias que demuestran una remisión sostenida con abatacept tras la reducción de la dosis o la retirada completa del fármaco.[141][143] Pocos pacientes mantienen una respuesta importante 1 año después de la retirada del tratamiento con abatacept; el retratamiento con abatacept más metotrexato puede ser eficaz en este contexto.[144]
El abatacept se recomienda sobre otros fármacos biológicos y FARME sintéticos dirigidos para pacientes con enfermedad pulmonar por micobacterias no tuberculosas que presentan una actividad de la enfermedad de moderada a alta a pesar de los FARME sintéticos convencionales.[49]
El rituximab es un modulador de células B que está aprobado para su uso en combinación con metotrexato para el tratamiento de adultos con AR activa de moderada a grave que han tenido una respuesta inadecuada a uno o más inhibidores del TNF alfa.[49]
El rituximab se recomienda sobre otros FARME, independientemente de la experiencia previa con FARME, para pacientes que presentan un trastorno linfoproliferativo previo (para el que rituximab es un tratamiento aprobado), y que presentan una actividad de la enfermedad de moderada a alta, porque no se espera que aumente el riesgo de recurrencia o empeoramiento de los trastornos linfoproliferativos.[49]
En el contexto de una hipogammaglobulinemia persistente sin infección, se recomienda condicionalmente la continuación del tratamiento con rituximab para los pacientes que se encuentran en el objetivo, en lugar de cambiar a un fármaco biológico diferente o a un FARME sintético dirigido.[49] Se prefiere continuar con rituximab en los pacientes que están en el objetivo debido a la incierta importancia clínica de la hipogammaglobulinemia en los pacientes sin infección. Aunque se ha descrito un mayor riesgo de infección en los pacientes con artritis reumatoide con hipogammaglobulinemia, no se sabe si un cambio de FARME en los pacientes que están en el objetivo es más eficaz para reducir el riesgo de infección mientras se mantiene el control de la enfermedad que la continuación de rituximab.
Los inhibidores de la interleucina 6 (IL-6) (tocilizumab y sarilumab) están aprobados para el tratamiento de adultos con artritis reumatoide de moderada a gravemente activa que han tenido una respuesta inadecuada a uno o más FARME. Se pueden utilizar como monoterapia, o en combinación con metotrexato u otros FARME sintéticos convencionales.[125][126][127]
La evidencia de las revisiones sistemáticas que utilizan comparaciones indirectas indica que el tocilizumab puede ser más eficaz que el sarilumab para tratar a los pacientes con artritis reumatoide que responden de manera inadecuada al metotrexato o a los inhibidores del TNF-alfa.[128][129] En una revisión sistemática adicional se concluyó que, para los pacientes con artritis reumatoide con una respuesta inadecuada a los FARME sintéticos convencionales, la monoterapia con sarilumab es más eficaz que el adalimumab, los fármacos biológicos y los FARME sintéticos dirigidos.[130]
Un ensayo aleatorizado abierto evaluó la eficacia y la seguridad de aumentar el intervalo de dosis de tocilizumab subcutáneo en pacientes con artritis reumatoide que están en remisión.[131] El estudio informó que, aunque la mayoría de los pacientes mantuvieron la remisión con media dosis de tocilizumab, el aumento del intervalo de dosis a dos semanas se asoció con una menor probabilidad de mantener la remisión, sin que mejorara la tolerabilidad.[131]
Hay evidencias que sugieren que el tratamiento con inhibidores de la IL-6 puede aumentar el riesgo de infecciones graves, infecciones oportunistas y cáncer en pacientes con artritis reumatoide en comparación con el placebo.[132] El tocilizumab se ha asociado con una reacción similar a la sarcoidosis inducida por fármacos, que se produce en relación temporal con el inicio del tocilizumab, y un riesgo significativo de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) en personas con artritis reumatoide y VHB crónico.[132][133][134][135]
La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (MHRA) identificaron hepatotoxicidad grave (incluyendo insuficiencia hepática aguda, hepatitis e ictericia) en ocho pacientes tratados con tocilizumab en todo el mundo.[136][137] Se debe monitorizar la alanina aminotransferasa (ALT) o la aspartato aminotransferasa (AST) al inicio del tratamiento, cada 4-8 semanas durante los primeros 6 meses de tratamiento, y posteriormente, cada 12 semanas a partir de entonces.[136][137] Se debe recomendar a los pacientes que busquen ayuda médica inmediatamente si experimentan signos y síntomas de lesión hepática.[137]
Los FARME sintéticos dirigidos incluyen los inhibidores orales selectivos de la Janus cinasa 1 (JAK1) tofacitinib, baricitinib y upadacitinib, todos ellos aprobados para tratar la artritis reumatoide de moderada a muy activa.[49][150] Se ha aprobado el filgotinib, otro inhibidor selectivo de la JAK1 en Europa y el Reino Unido para el tratamiento de la artritis reumatoide moderada a gravemente activa en adultos que han respondido de forma inadecuada a uno o más FARME o que son intolerantes a ellos.
La Administración de Medicamentos y Alimentos de EE.UU. (FDA) ha emitido una advertencia sobre un mayor riesgo de eventos cardiovasculares graves, neoplasia maligna, trombosis y muerte con tofacitinib, baricitinib y upadacitinib.[145] Esto sigue a los resultados finales de un ensayo clínico aleatorizado de seguridad de gran tamaño muestral que comparaba el tofacitinib con los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) alfa en pacientes con artritis reumatoide. El estudio encontró un mayor riesgo de coágulos sanguíneos y muerte con la dosis más baja de tofacitinib (5 mg dos veces al día); este acontecimiento grave solo se había informado previamente con la dosis más alta (10 mg dos veces al día) en el análisis preliminar.[146]
La FDA aconseja a los médicos que reserven el tofacitinib, el baricitinib y el upadacitinib para los pacientes que hayan presentado una respuesta inadecuada o sean intolerantes a uno o más inhibidores del TNF alfa y que tengan en cuenta el perfil individual de beneficios y riesgos del paciente cuando decidan prescribir o continuar el tratamiento con estos medicamentos, especialmente en los pacientes que son o han sido fumadores, los pacientes con otros factores de riesgo cardiovascular, los que desarrollan una neoplasia maligna y quienes presenta una neoplasia maligna conocida (distinta de un cáncer de piel no melanoma tratado con éxito).[145]
La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) también ha recomendado medidas para minimizar el riesgo de efectos adversos graves con los inhibidores de la JAK. El consejo de la EMA se refiere a pacientes mayores de 65 años, fumadores actuales o pasados, pacientes con otros factores de riesgo cardiovascular (como infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) y pacientes con otros factores de riesgo de neoplasia maligna. En estos grupos de pacientes, los inhibidores de JAK solo deben utilizarse para tratar la artritis reumatoide moderada o muy activa, si no se dispone de ninguna alternativa terapéutica adecuada.[147]
La EMA recomienda que los inhibidores de JAK se utilicen con precaución en pacientes con factores de riesgo de coágulos sanguíneos en los pulmones y en venas profundas (tromboembolismo venoso, TEV); y que se reduzcan las dosis en grupos de pacientes con riesgo de TEV, cáncer o problemas cardiovasculares importantes, si es posible. Esta recomendación se basa en un estudio observacional que compara la seguridad de baricitinib con los inhibidores del TNF-alfa.[147][148]
En el Reino Unido, el National Institute for Health and Care Excellence (NICE) ha recomendado el filgotinib (un inhibidor de la JAK1) en combinación con metotrexato como opción para pacientes adultos con artritis reumatoide de moderada a grave (es decir, con una puntuación de actividad de la enfermedad [DAS28] de 3.2 o más), que presentan una respuesta inadecuada al tratamiento intensivo con dos o más FARME sintéticos convencionales.[149]
Para los pacientes con enfermedad grave (DAS28 de más de 5.1), el NICE recomienda filgotinib con metotrexato como opción si el paciente no tolera rituximab y ha respondido de forma inadecuada o no puede recibir otros FARME, incluyendo al menos un FARME biológico, o ha tenido una respuesta inadecuada a rituximab y al menos un FARME biológico.[149]
El filgotinib puede utilizarse como monoterapia en un paciente con contraindicación o intolerancia al metotrexato cuando se cumplan los criterios anteriores.[149][150]
Para los pacientes que se encuentran en el objetivo durante al menos 6 meses, la opción preferida es continuar con todos los FARME en su dosis actual, en lugar de reducir la dosis o interrumpir gradualmente el tratamiento con FARME.[49]
Para los pacientes que reciben un tratamiento combinado y desean interrumpir un FARME, se recomienda la interrupción gradual del metotrexato en lugar de la interrupción gradual del fármaco biológico o del FARME sintético dirigido.[49][90] Un ensayo controlado aleatorizado de etiqueta abierta que comparaba la media dosis con los FARME sintéticos convencionales estables encontró que los pacientes que recibían la media dosis tenían significativamente más brotes de la enfermedad que los que recibían la dosis estable.[91]
Opciones primarias
etanercept: 50 mg por vía subcutánea una vez a la semana; o 25 mg por vía subcutánea dos veces a la semana
O
infliximab: 3 mg/kg en infusión intravenosa en las semanas 0, 2, 6, y luego cada 8 semanas a partir de entonces
MásO
adalimumab: 40 mg por vía subcutánea cada 2 semanas
O
certolizumab pegol: 400 mg por vía subcutánea en las semanas 0, 2 y 4, y luego 200 mg cada 2 semanas o 400 mg cada 4 semanas a partir de entonces
O
golimumab: 50 mg por vía subcutánea una vez al mes; o 2 mg/kg en infusión intravenosa en las semanas 0 y 4, y luego cada 8 semanas a partir de entonces
O
abatacept: peso corporal <60 kg: 500 mg en infusión intravenosa en las semanas 0, 2 y 4, y luego cada 4 semanas a partir de entonces; peso corporal 60-100 kg: 750 mg en infusión intravenosa en las semanas 0, 2 y 4, y posteriormente, cada 4 semanas a partir de entonces; peso corporal >100 kg: 1000 mg en infusión intravenosa en las semanas 0, 2 y 4, y posteriormente, cada 4 semanas a partir de entonces
MásO
rituximab: 1000 mg en infusión intravenosa en los días 1 y 15, puede repetir el tratamiento cada 16-24 semanas si la respuesta es inadecuada
O
tocilizumab: 4 mg/kg en infusión intravenosa cada 4 semanas, puede aumentar a 8 mg/kg cada 4 semanas si es necesario, máximo 800 mg/dosis; peso corporal <100 kg: 162 mg por vía subcutánea cada 2 semanas inicialmente, aumentar a 162 mg una vez por semana si es necesario; peso corporal ≥100 kg: 162 mg por vía subcutánea una vez por semana
O
sarilumab: 200 mg por vía subcutánea cada 2 semanas
MásO
tofacitinib: 5 mg por vía oral (liberación inmediata) dos veces al día; 11 mg por vía oral (liberación prolongada) una vez al día
O
baricitinib: 2 mg por vía oral una vez al día
O
upadacitinib: 15 mg por vía oral una vez al día
O
filgotinib: 100-200 mg por vía oral una vez al día
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