Abordagem

Como existe um exame diagnóstico confiável para a síndrome de DiGeorge (síndrome de deleção 22q11.2 ou 22q11.2DS), a principal consideração no diagnóstico da condição é determinar para quais pacientes o exame deve ser solicitado. Os sinais e sintomas manifestos dependem da idade do paciente no diagnóstico e do sistema de órgãos afetado.[3]​ Em crianças pequenas, as manifestações clássicas ou comuns incluem cardiopatia congênita, hipocalcemia e refluxo gastrointestinal. Deficiências leves a moderadas de células T não são incomuns; os pacientes com síndrome de DiGeorge apresentam infecções virais ou sinopulmonares frequentes, mas infecções oportunistas são raras.[42]​ Atraso na fala e comprometimento cognitivo podem ser manifestações de síndrome de DiGeorge em crianças mais velhas e esquizofrenia, em adultos jovens.[1][16]

História e exame físico

  • Crianças podem apresentar insuficiência cardíaca, cianose e características faciais anormais na primeira infância. A aparência facial característica pode ser um indício para novos testes. Pacientes jovens costumam ter "orelhas de abano" proeminentes e a ponta do nariz relativamente bulbosa.

  • Pode haver história familiar de síndrome de DiGeorge; no entanto, a maioria (90% a 95%) das deleções são de novo.[1]

  • Neonatos e bebês frequentemente têm problemas de alimentação, atribuídos em parte a anormalidades palatinas. Entretanto, a dificuldade de alimentação também ocorre sem anormalidades associadas. Reduções consistentes de olfato também foram demonstradas em crianças com deleção 22q11.2.[43]

  • Crianças frequentemente apresentam atraso no desenvolvimento da fala e distúrbios de aprendizagem.[44][45]

  • Gráficos de crescimento específicos da síndrome já foram desenvolvidos para a síndrome de DiGeorge.[46][47]​ O deficit de crescimento é comum em comparação com os gráficos de crescimento padrão da Organização Mundial da Saúde.

  • Certas lesões cardíacas são características, incluindo anomalias do arco aórtico, anomalias das artérias pulmonares e do suprimento de sangue pulmonar, defeitos do septo infundibular e malformações das valvas semilunares.[48]​ Um arco aórtico interrompido do tipo B é o mais sugestivo, pois cerca de 50% dos pacientes com essa lesão apresentam síndrome de DiGeorge.[49]

  • ​Os pacientes com síndrome de DiGeorge podem apresentar infecções virais ou sinopulmonares frequentes.[42]

Determinação das populações a serem examinadas

Filhos de pais com síndrome de DiGeorge devem ser testados, pois a doença é transmitida de forma autossômica dominante; no entanto, a maioria dos casos é esporádica.

Em geral, qualquer paciente com duas ou mais características associadas à síndrome de DiGeorge deve ser testado para a deleção. Essas características incluem: qualquer defeito cardíaco congênito; sinais e sintomas de hipocalcemia/hipoparatireoidismo (que pode se manifestar como convulsões) na primeira infância; evidência de qualquer insuficiência velofaríngea (incluindo fenda palatina ou voz hipernasalada); aparência facial característica; e linfopenia de células T.[3][49]​[50]

Os cardiologistas identificam e encaminham a maioria dos pacientes com síndrome de DiGeorge, e aqueles que foram treinados para reconhecer a síndrome identificam mais pacientes do que aqueles que não têm experiência com o distúrbio.[13][49]​​ Cerca de 50% dos pacientes com arco aórtico interrompido do tipo B têm síndrome de DiGeorge e, portanto, essa característica por si só é indicação suficiente para os exames.​ Os pacientes com tetralogia de Fallot ou tronco arterioso provavelmente também precisarão ser investigados, embora a frequência de resultados positivos seja menor nesses grupos.[48]​ Pessoas com lesões cardíacas mais comuns, como defeito do septo ventricular, provavelmente só devem ser testadas se tiverem outras características da síndrome.

Além disso, pacientes com síndrome CHARGE (coloboma ocular, defeitos cardíacos, atresia das coanas nasais, retardo do crescimento e/ou desenvolvimento, anormalidades genitais e/ou urinárias, e anormalidades otológicas e surdez) devem ser testados para a deleção 22q11.2.

Esquizofrenia e outros transtornos psiquiátricos geralmente se apresentam na idade adulta, embora testar esses pacientes sem características da síndrome de DiGeorge não seja prático, a menos que haja outras características da condição.[45]

A síndrome de DiGeorge não é a única causa de atimia, e outras causas de deficiência de células T devem ser consideradas se esta for a característica manifesta primária.

Devido à grande variabilidade da síndrome, se um paciente apresentar qualquer característica associada à síndrome de DiGeorge, é importante que ele seja cuidadosamente avaliado quanto a outros sinais para determinar se o teste é indicado.

Testes para a deleção

Com o teste, a evidência de deleção de 1 cópia de 22q11.2 é definitiva.

A análise cromossômica por microarray (CMA) é o método de teste preferencial para pacientes com suspeita de síndrome de DiGeorge, pois pode detectar pequenas deleções e fazer isso em todo o genoma.[16][51][52]​​​​ Ela tem uma vantagem sobre a amplificação de múltiplas sondas dependentes de ligação (MLPA) e a hibridização in situ fluorescente (FISH), que só conseguem detectar variantes no número de cópias dentro de regiões genômicas limitadas. Historicamente, a FISH com a sonda genética TUPLE1 foi o teste mais comum usado para identificar a deleção 22q11.2, mas agora é normalmente usada apenas em configurações onde a CMA e a MLPA não estão disponíveis.[52]

Embora as deleções na região 22q11.2 sejam a principal causa da síndrome de DiGeorge, 2% dos pacientes apresentam pequenas deleções 22q11.2 atípicas e alguns pacientes não apresentam deleção de forma alguma.[23][24][25][26][27][28]​​​ Também existem fenocópias da síndrome de DiGeorge, como as que podem ser encontradas em bebês de mães diabéticas e em pacientes com embriopatia por ácido retinoico.[29]​​​​​​​ Constatou-se que alguns desses pacientes apresentam mutações pontuais em TBX1, enquanto outros apresentam deleções em 10p ou mutações na proteína de ligação ao cromodomínio-helicase DNA.[24][25][26]​ Também há sobreposição fenotípica entre a síndrome de DiGeorge e a síndrome CHARGE, e distingui-las clinicamente pode ser desafiador.[53]​ Pacientes com síndrome CHARGE devem, portanto, também ser testados para deleção 22q11.2.[53]

A cariotipagem não é capaz de detectar a deleção 22q11.2, exceto em translocações raras. No entanto, pode auxiliar na identificação e no diagnóstico de outras anormalidades genéticas.[16]

Outros testes

Em pacientes com síndrome 22q11.2 suspeita ou confirmada, é crucial definir a extensão do distúrbio, pois anomalias graves podem passar despercebidas se não forem avaliadas especificamente. A investigação diagnóstica inicial é extensa e deve incluir avaliação cardíaca com ecocardiografia e avaliação endocrinológica com cálcio sérico, paratormônio e testes de função tireoidiana. A avaliação da função imunológica é de extrema importância e deve incluir um hemograma completo com diagnóstico diferencial e imunofenotipagem, imunoglobulinas séricas (IgG, IgA e IgM) e, em crianças previamente imunizadas, os níveis dos anticorpos específicos.[54]​ Os pacientes frequentemente apresentam anomalias renais, incluindo obstrução, displasia e refluxo. No momento do diagnóstico, uma ultrassonografia renal e vesical é indicada para rastrear essas condições.[55] Avaliação odontológica e radiografia torácica também devem ser realizadas junto com uma avaliação de insuficiência velofaríngea, fenda palatina ou fenda submucosa. Endoscopia nasofaríngea pode ser necessária para identificar corretamente anomalias palatais.[56] Audiometria e avaliações oftalmológicas devem ser realizadas.[57]​ O envolvimento precoce de especialistas em desenvolvimento e a intervenção precoce são importantes, pois o grau de dificuldade cognitiva é um fator-chave no grau de deficiência dos pacientes.[58]​

Embora a investigação diagnóstica seja ligeiramente diferente entre crianças e adultos, ela geralmente deve incluir:[16][52]​

  • Avaliação imunológica

  • Hemograma completo e diferencial

  • Avaliação endocrinológica

  • Avaliação nutricional

  • Avaliação desenvolvimental e neurológica

  • Avaliação cardíaca

  • Encaminhamento para equipe de fenda palatina

  • Avaliação da fala e da linguagem

  • Avaliação otorrinolaringológica e audiológica

  • avaliação oftalmológica

  • Avaliação odontológica

  • Ultrassonografia renal, vesical e abdominal

  • Avaliação das capacidades cognitivas e de aprendizagem

  • Avaliação do funcionamento adaptativo

  • Avaliação psiquiátrica

  • Outras avaliações clínicas direcionadas para adultos, quando relevantes (por exemplo, aparelho geniturinário, dermatologia, gastroenterologia, etc.)

Muitos outros tipos de anomalia são associados ocasionalmente à síndrome de DiGeorge, e o índice de suspeita de outras malformações congênitas deve permanecer alto.

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