Síndrome da neoplasia endócrina múltipla

A hidratação adequada é a terapia de primeira linha (pelo menos 3 L de líquido por dia).

As possíveis adições, se necessárias, incluem bifosfonatos intravenosos intermitentes, após a hidratação intravenosa adequada. Os bifosfonatos reduzem a hipercalcemia inibindo a reabsorção óssea. O calcimimético cloridrato de cinacalcete vem sendo cada vez mais usado como uma alternativa aos bifosfonatos. Ele diminui a produção de paratormônio.[66]Falchetti A, Cilotti A, Vaggelli L, et al. A patient with MEN1-associated hyperparathyroidism, responsive to cinacalcet. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2008 Jun;4(6):351-7. http://www.nature.com/ncpendmet/journal/v4/n6/full/ncpendmet0816.html http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18414463?tool=bestpractice.com [67]Del Prete M, Marotta V, Ramundo V, et al. Impact of cinacalcet hydrochloride in clinical management of primary hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 1. Minerva Endocrinol. 2013 Dec;38(4):389-94. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24285106?tool=bestpractice.com

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A cirurgia paratireoidiana é realizada em pacientes sintomáticos e inclui exploração e identificação de todas as glândulas paratireoides.[8]Al-Salameh A, Cadiot G, Calender A, et al. Clinical aspects of multiple endocrine neoplasia type 1. Nat Rev Endocrinol. 2021 Apr;17(4):207-24. https://www.doi.org/10.1038/s41574-021-00468-3 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33564173?tool=bestpractice.com Paratireoidectomia subtotal (pelo menos 3.5 glândulas) ou paratireoidectomia total é recomendada.[3]Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al; Endocrine Society. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab. 2012 Sep;97(9):2990-3011. https://academic.oup.com/jcem/article/97/9/2990/2536740 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22723327?tool=bestpractice.com [64]National Institute for Health and Care Excellence. Hyperparathyroidism (primary): diagnosis, assessment and initial management. May 2019 [internet publication]. https://www.nice.org.uk/guidance/ng132 Pequenos resíduos paratireoidianos são deixados no lugar (marcados por grampos) ou podem ser autotransplantados nos antebraços. Estudos retrospectivos e um estudo prospectivo falharam em demonstrar qualquer diferença no desfecho quando comparadas a paratireoidectomia subtotal com a paratireoidectomia total e autotransplante em pacientes com NEM1.[65]Lairmore TC, Govednik CM, Quinn CE, et al. A randomized, prospective trial of operative treatments for hyperparathyroidism in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. Surgery. 2014 Dec;156(6):1326-34. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25262224?tool=bestpractice.com Timectomia transcervical profilática tem sido recomendada no momento da cirurgia, devido ao aumento da incidência de tumores neuroendócrinos tímicos.[3]Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al; Endocrine Society. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab. 2012 Sep;97(9):2990-3011. https://academic.oup.com/jcem/article/97/9/2990/2536740 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22723327?tool=bestpractice.com

Não se sabe ao certo se os pacientes assintomáticos devem ser submetidos a essa cirurgia para evitar a perda óssea e outros sintomas ou se a cirurgia deve ser adiada para facilitar a decisão cirúrgica quando as glândulas aumentarem o suficiente para serem facilmente identificadas.

O tratamento de primeira linha é o tratamento clínico feito com o objetivo de controlar a produção de ácido gástrico com uma alta dose de inibidores da bomba de prótons.[8]Al-Salameh A, Cadiot G, Calender A, et al. Clinical aspects of multiple endocrine neoplasia type 1. Nat Rev Endocrinol. 2021 Apr;17(4):207-24. https://www.doi.org/10.1038/s41574-021-00468-3 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33564173?tool=bestpractice.com A dose deve ser ajustada de acordo com a resposta.

A sobrevida em 15 anos com esse tratamento é >50%.

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

O cálcio aumenta a secreção de gastrina, o que torna o controle do hiperparatireoidismo uma parte importante no tratamento de gastrinoma.[71]Norton JA, Venzon DJ, Berna MJ, et al. Prospective study of surgery for primary hyperparathyroidism (HPT) in multiple endocrine neoplasia-type 1 and Zollinger-Ellison syndrome: long-term outcome of a more virulent form of HPT. Ann Surg. 2008 Mar;247(3):501-10. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18376196?tool=bestpractice.com

A hidratação adequada é a terapia de primeira linha (pelo menos 3 L de líquido por dia).

As possíveis adições, se necessárias, incluem bifosfonatos intravenosos intermitentes, após a hidratação intravenosa adequada. Os bifosfonatos reduzem a hipercalcemia inibindo a reabsorção óssea. O calcimimético cloridrato de cinacalcete vem sendo cada vez mais usado como uma alternativa aos bifosfonatos. Ele diminui a produção de paratormônio.[66]Falchetti A, Cilotti A, Vaggelli L, et al. A patient with MEN1-associated hyperparathyroidism, responsive to cinacalcet. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2008 Jun;4(6):351-7. http://www.nature.com/ncpendmet/journal/v4/n6/full/ncpendmet0816.html http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18414463?tool=bestpractice.com

Os diuréticos de alça aumentam a excreção de cálcio urinário, mas devem ser usados com cautela, pois a depleção intravascular e a hipercalciúria podem piorar o comprometimento renal e aumentar o risco de cálculo renal.[69]Giusti F, Cianferotti L, Gronchi G, et al. Cinacalcet therapy in patients affected by primary hyperparathyroidism associated to Multiple Endocrine Neoplasia Syndrome type 1 (MEN1). Endocrine. 2016 Jun;52(3):495-506. https://www.doi.org/10.1007/s12020-015-0696-5 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26224587?tool=bestpractice.com

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

As opções cirúrgicas incluem duodenopancreatectomia (procedimento de Whipple) para lesões de cabeça e colo do pâncreas e procedimentos com preservação do pâncreas. As opiniões cirúrgicas são necessárias ao considerar esses procedimentos.

As injeções de octreotida podem ajudar a estabilizar a produção hormonal nos pacientes com tumores neuroendócrinos pancreáticos que expressam receptores de somatostatina.[74]Del Rivero J, Perez K, Kennedy EB, et al. Systemic therapy for tumor control in metastatic well-differentiated gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: ASCO guideline. J Clin Oncol. 2023 Nov 10;41(32):5049-67. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.23.01529 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37774329?tool=bestpractice.com

Ensaios clínicos randomizados e controlados (não específicos para síndromes de NEM) demonstraram um impacto na sobrevida livre de progressão, bem como nas síndromes secretoras de análogos da somatostatina de ação prolongada.[75]Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C, et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID study group. J Clin Oncol. 2009 Oct 1;27(28):4656-63. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2009.22.8510 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19704057?tool=bestpractice.com [76]Caplin ME, Pavel M, Ćwikła JB, et al. Anti-tumour effects of lanreotide for pancreatic and intestinal neuroendocrine tumours: the CLARINET open-label extension study. Endocr Relat Cancer. 2016 Mar;23(3):191-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4740728 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26743120?tool=bestpractice.com A eficácia da octreotida pode ser atribuída a um efeito antiproliferativo.[77]Laskaratos FM, Walker M, Naik K, et al. Predictive factors of antiproliferative activity of octreotide LAR as first-line therapy for advanced neuroendocrine tumours. Br J Cancer. 2016 Nov 22;115(11):1321-7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5129835 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27811856?tool=bestpractice.com ​[78]Merola E, Panzuto F, Delle Fave G. Antiproliferative effect of somatostatin analogs in advanced gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumors: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget. 2017 Jul 11;8(28):46624-34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5542298 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28402955?tool=bestpractice.com ​

As opções cirúrgicas incluem pancreatectomia distal para lesões na cauda pancreática e duodenopancreatectomia (procedimento de Whipple) para lesões na cabeça e no colo do pâncreas. A ultrassonografia intraoperatória e a palpação manual do pâncreas ajudam a localizar lesões adicionais, que podem ser removidas individualmente por enucleação.

As opiniões cirúrgicas são necessárias ao considerar esses procedimentos.

Os tumores não funcionais geralmente são observados até o efeito de massa ameaçar outras estruturas como o quiasma óptico.

A cirurgia pode ser realizada quando o efeito de massa ameaçar outras estruturas como o quiasma óptico.

Os prolactinomas costumam ser tratados clinicamente com agonistas dopaminérgicos para suprimir a produção de prolactina.[8]Al-Salameh A, Cadiot G, Calender A, et al. Clinical aspects of multiple endocrine neoplasia type 1. Nat Rev Endocrinol. 2021 Apr;17(4):207-24. https://www.doi.org/10.1038/s41574-021-00468-3 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33564173?tool=bestpractice.com

A bromocriptina é tomada diariamente e tem mais efeitos adversos. As náuseas podem ser reduzidas tomando o comprimido no meio da refeição principal do dia.

A cabergolina pode ser efetiva quando tomada duas vezes por semana. Os agonistas dopaminérgicos usados em altas doses no tratamento de doença de Parkinson podem causar fibrose das valvas cardíacas. Isso não foi observado nas doses mais baixas usadas para tratar hiperprolactinemia. Atualmente, é recomendado que todos os pacientes que começam a terapia com agonista dopaminérgico façam uma ecocardiografia basal. Um ensaio clínico multicêntrico está a caminho para investigar o risco de fibrose das valvas cardíacas em pacientes que seguem a terapia com agonista dopaminérgico para hiperprolactinemia.

Ambos os medicamentos são ajustados para que os níveis de prolactina fiquem dentro do intervalo normal.

A cirurgia transesfenoidal é a abordagem inicial preferida para pacientes com tumores produtores de hormônio adrenocorticotrófico ou do crescimento. Os tumores produtores de adrenocorticotrofina geralmente são pequenos e difíceis de localizar nas imagens. Cateteres nos seios petrosos podem fornecer informações adicionais sobre a localização do tumor para orientar a cirurgia.

Para otimizar clinicamente os pacientes para cirurgia, o controle clínico de hipercortisolemia pode ser atingido com supressão adrenal utilizando metirapona e/ou cetoconazol.

Ocasionalmente, as abordagens transcranianas são necessárias devido ao local ou tamanho do tumor.

A hidratação adequada é a terapia de primeira linha (pelo menos 3 L de líquido por dia).

As possíveis adições, se necessárias, incluem bifosfonatos intravenosos intermitentes, após a hidratação intravenosa adequada. Os bifosfonatos reduzem a hipercalcemia inibindo a reabsorção óssea. O calcimimético cloridrato de cinacalcete vem sendo cada vez mais usado como uma alternativa aos bifosfonatos. Ele diminui a produção de paratormônio.[66]Falchetti A, Cilotti A, Vaggelli L, et al. A patient with MEN1-associated hyperparathyroidism, responsive to cinacalcet. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2008 Jun;4(6):351-7. http://www.nature.com/ncpendmet/journal/v4/n6/full/ncpendmet0816.html http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18414463?tool=bestpractice.com

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A cirurgia paratireoidiana é realizada em pacientes sintomáticos e inclui exploração e identificação de todas as glândulas paratireoides.[64]National Institute for Health and Care Excellence. Hyperparathyroidism (primary): diagnosis, assessment and initial management. May 2019 [internet publication]. https://www.nice.org.uk/guidance/ng132 Todo tecido paratireoidiano identificado é removido (paratireoidectomia e timectomia subtotal) para maximizar a chance de cura. Pequenos resíduos paratireoidianos são deixados no lugar (marcados por grampos) ou podem ser autotransplantados nos antebraços.[37]Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:5658-5671. http://jcem.endojournals.org/cgi/content/full/86/12/5658 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11739416?tool=bestpractice.com

Não se sabe ao certo se os pacientes assintomáticos devem ser submetidos a essa cirurgia para evitar a perda óssea e outros sintomas ou se a cirurgia deve ser adiada para facilitar a decisão cirúrgica quando as glândulas aumentarem o suficiente para serem facilmente identificadas.

Idealmente, os pacientes são diagnosticados por via genética e com base no rastreamento da família antes do desenvolvimento da patologia, e isso pode permitir a tireoidectomia profilática precoce.[7]Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015 Jun;25(6):567-610. https://www.doi.org/10.1089/thy.2014.0335 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25810047?tool=bestpractice.com A idade recomendada para esta cirurgia depende da patogenicidade da mutação do RET presente nos pacientes.[5]Wells SA Jr, Pacini F, Robinson BG, et al. Multiple endocrine neoplasia type 2 and familial medullary thyroid carcinoma: an update. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Aug;98(8):3149–64. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5399478 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23744408?tool=bestpractice.com

A tireoidectomia total e a dissecção do pescoço são o tratamento de escolha para doença localizada.

Quando existem vários tumores ou doença metastática, esse procedimento poderá ser realizado se a citorredução sintomática for necessária.

A dissecção de linfonodos das regiões ipsilateral ou contralateral do pescoço e/ou exploração mediastinal podem ser realizadas ao mesmo tempo.

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

É necessário o tratamento em longo prazo pós-tireoidectomia.

A levotiroxina é ajustada para normalizar o nível do hormônio estimulante da tireoide.

Inclui pacientes com doença não cirúrgica localmente invasiva, mas não metastática.

Sintomas como diarreia crônica são tratados quando a cura cirúrgica não é possível.

Uma gama de opções de quimioterapia direcionada está disponível com mais ensaios clínicos em andamento.

Sintomas como diarreia crônica são tratados quando a cura cirúrgica não é possível

Uma gama de opções de quimioterapia direcionada está disponível com mais ensaios clínicos em andamento.

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A citorredução recorrente pode ajudar a reduzir os níveis sintomáticos de calcitonina e proteger as estruturas ameaçadas do pescoço.[83]Wells SA Jr. Advances in the management of MEN2: from improved surgical and medical treatment to novel kinase inhibitors. Endocr Relat Cancer. 2018 Feb;25(2):T1-T13. https://www.doi.org/10.1530/ERC-17-0325 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29142004?tool=bestpractice.com A urgência é ponderada em relação à maior formação de cicatrizes que diminuirá a possibilidade de fazer uma nova operação posteriormente.

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A colocação recorrente de stent traqueal pode tratar/evitar a compressão da traqueia.

A adrenalectomia unilateral geralmente é realizada. A adrenalectomia bilateral poderá ser realizada se houver doença bilateral. Se a adrenalectomia bilateral for realizada, o paciente precisará fazer reposição de hidrocortisona e fludrocortisona pela vida toda. No entanto, a adrenalectomia bilateral é muito rara e realizada somente quando há uma doença genética, quando a glândula adrenal contralateral foi removida por outro motivo e/ou na presença de um segundo tumor contralateral. Mesmo neste último caso, a cirurgia com preservação cortical costuma ser considerada. Técnicas cirúrgicas que preservam o córtex adrenal durante a adrenalectomia bilateral para feocromocitoma bilateral permitem que alguns pacientes não tomem corticosteroides após a cirurgia, enquanto continuam sendo monitorados quanto à doença recorrente.[84]Castinetti F, Qi XP, Walz MK, et al. Outcomes of adrenal-sparing surgery or total adrenalectomy in phaeochromocytoma associated with multiple endocrine neoplasia type 2: an international retrospective population-based study. Lancet Oncol. 2014 May;15(6):648-55. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24745698?tool=bestpractice.com [85]Lee JE, Curley SA, Gagel RF, et al. Cortical-sparing adrenalectomy for patients with bilateral pheochromocytoma. Surgery. 1996 Dec;120(6):1064-71. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8957496?tool=bestpractice.com [86]Yip L, Lee JE, Shapiro SE, et al. Surgical management of hereditary pheochromocytoma. J Am Coll Surg. 2004 Apr;198(4):525-35. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15051000?tool=bestpractice.com Cirurgia com preservação cortical adrenal é uma opção de tratamento bem-sucedida e está associada a um risco reduzido de insuficiência adrenal.[84]Castinetti F, Qi XP, Walz MK, et al. Outcomes of adrenal-sparing surgery or total adrenalectomy in phaeochromocytoma associated with multiple endocrine neoplasia type 2: an international retrospective population-based study. Lancet Oncol. 2014 May;15(6):648-55. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24745698?tool=bestpractice.com

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Reduz o risco de crises hipertensivas durante a cirurgia.

Após a maximização do bloqueio alfa, antagonistas beta-adrenérgicos de curta ação, como o propranolol, são adicionados para atingir a frequência cardíaca desejada entre 60 e 80 bpm.

Deve ser iniciado 7 a 10 dias antes da cirurgia e ajustado até controlar a pressão arterial.

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Se a adrenalectomia bilateral for realizada, o paciente precisará fazer reposição de hidrocortisona e fludrocortisona pela vida toda.

O bloqueio adrenérgico com antagonistas alfa-1 continua no período pós-operatório após uma cirurgia malsucedida. A fenoxibenzamina é usada como terapia de primeira linha, pois é um antagonista alfa não competitivo. A doxazosina (um antagonista alfa competitivo) pode ser usada como segunda linha quando a fenoxibenzamina não é tolerada devido a efeitos adversos como congestão nasal. Os antagonistas beta-adrenérgicos de ação curta são adicionados assim que o bloqueio alfa é maximizado. Isso ajuda a maximizar o bloqueio adrenérgico e atingir frequências cardíacas entre 60 e 80 bpm.

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

O bloqueio adrenérgico com antagonistas alfa-1 como a doxazosina pode ser adequado para terapia medicamentosa em longo prazo. Assim que o bloqueio beta adequado for atingido com agentes de ação curta, antagonistas beta-adrenérgicos de ação mais prolongada poderão substituir preparações de ação curta como o propranolol.