Abordagem
O tratamento varia dependendo das manifestações específicas de neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (NEM1) (por exemplo, hiperparatireoidismo, gastrinoma, lesão pancreática, adenoma hipofisário) ou neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (NEM2) (por exemplo, hiperparatireoidismo, câncer medular de tireoide, feocromocitoma).
Todos os tumores são avaliados cirurgicamente. No entanto, as curas cirúrgicas não costumam ser possíveis, porque pode haver vários tumores primários e porque as metástases podem ter ocorrido antes da evidência dos tumores primários.[63] Quando os tumores são considerados inoperáveis, terapias medicamentosas são usadas para reduzir a morbidade e aliviar os sintomas controlando a produção em excesso de hormônio.
O tratamento de pacientes com >1 manifestação de NEM1 ou NEM2 baseia-se no critério clínico de acordo com cada caso.
NEM1
Hiperparatireoidismo
Os pacientes assintomáticos podem ser tratados clinicamente com bifosfonatos, calcimiméticos e diuréticos de alça. A terapia de primeira linha é a hidratação adequada (pelo menos 3 L de líquido por dia). A reposição de vitamina D deve ser feita para minimizar a lesão dupla da deficiência de vitamina D e um efeito do hiperparatireoidismo nos ossos. A decisão sobre a cirurgia se baseia nos sintomas e na evidência de danos ao órgão-alvo (por exemplo, osteoporose, nefrocalcinose). Não se sabe ao certo se os pacientes assintomáticos devem ser submetidos a cirurgia ou se a cirurgia deve ser adiada até as glândulas aumentarem e ficarem mais fáceis de identificar.
A cirurgia das paratireoides é a terapia de primeira linha para pacientes sintomáticos.[8] Durante a cirurgia, todas as glândulas paratireoides são identificadas e exploradas, considerando-se que pelo menos 5% dos pacientes com NEM1 têm 5 glândulas paratireoides. Paratireoidectomia subtotal (pelo menos 3.5 glândulas) ou paratireoidectomia total é recomendada.[3][64] Pequenos resíduos paratireoidianos podem ser deixados no lugar (marcados por grampos) ou podem ser autotransplantados nos antebraços (para evitar o desenvolvimento de hipoparatireoidismo permanente). Estudos retrospectivos e um estudo prospectivo falharam em demonstrar qualquer diferença no desfecho quando comparadas a paratireoidectomia subtotal com a paratireoidectomia total e autotransplante em pacientes com NEM1.[65] A timectomia subtotal também é sugerida no momento da cirurgia.[3][37]
Em pacientes com hiperparatireoidismo não cirúrgico, a morbidade é reduzida com o controle dos níveis de cálcio. A hipercalcemia tradicionalmente é tratada com uma abordagem multifacetada que inclui a ingestão abundante de líquidos para hidratação. As possíveis adições, se necessárias, incluem infusões intermitentes de bifosfonato intravenoso, após a hidratação adequada. O agente calcimimético, cloridrato de cinacalcete, foi usado para diminuir a produção do paratormônio e demonstrou ser eficaz em uma pequena coorte de pacientes com NEM1.[66][67][68] O uso de cloridrato de cinacalcete após cirurgia malsucedida para hiperparatireoidismo primário é off-label.[64] Os diuréticos de alça aumentam a excreção de cálcio urinário, mas devem ser usados com cautela, pois a depleção intravascular e a hipercalciúria podem piorar o comprometimento renal e aumentar o risco de cálculo renal.[69]
Gastrinoma/síndrome de Zollinger-Ellison
O tratamento de primeira linha é o tratamento clínico feito com o objetivo de controlar a produção de ácido gástrico com uma alta dose de inibidores da bomba de prótons como o omeprazol.[8] A sobrevida em 15 anos com essa abordagem terapêutica é mais de 50%.[70] O cálcio aumenta a secreção de gastrina, o que torna o controle clínico do hiperparatireoidismo com ou sem cirurgia uma parte importante no tratamento de gastrinoma.[71]
Duodenopancreatectomias (procedimentos de Whipple) e procedimentos com preservação do pâncreas têm sido realizados para gastrinoma, mas as abordagens cirúrgicas são controversas porque a cura é rara e é difícil avaliar o impacto da cirurgia, isso acontece em parte porque o tratamento com o inibidor da bomba de prótons é muito efetivo.[8]
Um estudo de coorte em longo prazo constatou que <20% dos pacientes com NEM1 ficam livres da doença mesmo imediatamente após a cirurgia de gastrinoma, somente cerca de 6% ficam livres da doença após 5 anos e nenhum fica livre da doença em 10 anos.[72]
A opinião do cirurgião é necessária ao considerar a cirurgia de gastrinoma.
Adenomas hipofisários
O tratamento dos adenomas hipofisários relacionados com NEM1 é semelhante ao dos adenomas esporádicos.[8]
Os tumores não funcionais geralmente são observados até o efeito de massa ameaçar outras estruturas como o quiasma óptico, e os prolactinomas costumam ser tratados clinicamente com agonistas dopaminérgicos.
A cirurgia transesfenoidal é a abordagem inicial preferida para pacientes com tumores produtores de hormônio adrenocorticotrófico ou do crescimento. No entanto, abordagens transcranianas são ocasionalmente necessárias devido ao local ou tamanho do tumor. Para otimizar clinicamente os pacientes para cirurgia, o controle clínico de hipercortisolemia pode ser atingido com metirapona e/ou cetoconazol. No período pré-operatório, o tratamento com análogos da somatostatina para pacientes com acromegalia e com um inibidor de esteroidogênese para pacientes com doença de Cushing deve ser considerado para controlar a doença.
Outros tumores neuroendócrinos
As decisões sobre o manejo de tumores neuroendócrinos em NEM1 podem ser difíceis. Diretrizes de consenso foram desenvolvidas recentemente, mas em todos os casos o manejo deve ser individualizado.[43] Não há critérios claros para a realização de cirurgia de lesão pancreática que sejam específicos para NEM, em vez de extraídos de informações sobre tumores esporádicos.[3][73] As pancreatectomias distais podem ser realizadas para lesões da cauda e as duodenopancreatectomias (procedimentos de Whipple) podem ser realizadas para lesões de cabeça e pescoço. Ambos os procedimentos podem ser complementados por ultrassonografia intraoperatória e palpação manual para localizar lesões adicionais que podem ser removidas individualmente por enucleação.
As injeções de octreotida podem ajudar a estabilizar a produção hormonal nos pacientes com tumores neuroendócrinos pancreáticos que expressam receptores de somatostatina.[74] Ensaios clínicos randomizados e controlados (não específicos para síndromes de NEM) demonstraram um impacto na sobrevida livre de progressão, bem como nas síndromes secretoras por análogos da somatostatina de ação prolongada.[75][76] A eficácia da octreotida pode ser atribuída a um efeito antiproliferativo.[77][78]
neoplasia endócrina múltipla (NEM) tipo 2
Hiperparatireoidismo
Pacientes assintomáticos podem ser tratados clinicamente com bifosfonatos e calcimiméticos. Não se sabe ao certo se pacientes assintomáticos devem ser submetidos a cirurgia ou se a cirurgia deve ser adiada até as glândulas aumentarem e ficarem mais fáceis de identificar.
A cirurgia das paratireoides é a terapia de primeira linha para pacientes sintomáticos com uma abordagem cirúrgica semelhante à usada em NEM1.[64] A timectomia subtotal também costuma ser realizada.[37] As abordagens cirúrgicas de alguns centros evoluíram com o tempo para incluir abordagens focadas minimamente invasivas como uma alternativa para a exploração de 4 glândulas.[79]
Em pacientes com hiperparatireoidismo não cirúrgico, a morbidade é reduzida com o controle dos níveis de cálcio. A hipercalcemia tradicionalmente é tratada com uma abordagem multifacetada que inclui a ingestão abundante de líquidos para hidratação. As possíveis adições, se necessárias, incluem infusões intermitentes de bifosfonato intravenoso, após a hidratação adequada. O agente calcimimético cloridrato de cinacalcete tem sido usado para diminuir a produção de paratormônio.[66] O uso de cloridrato de cinacalcete após cirurgia malsucedida para hiperparatireoidismo primário é off-label.[64] Os diuréticos de alça aumentam a excreção de cálcio urinário, mas devem ser usados com cautela, pois a depleção intravascular e a hipercalciúria podem piorar o comprometimento renal e aumentar o risco de cálculo renal.[69]
História familiar de NEM2
A neoplasia costuma se desenvolver em pessoas com pouca idade e pode ser metastática no momento em que é clinicamente aparente. A tireoidectomia profilática é recomendada em crianças assim que o estado de portador é confirmado.[5][7][80]
Os pacientes com NEM2B e mutações nos códons 883, 918 ou 922 têm o risco mais alto de doença metastática bem precoce. A maioria desses pacientes requer tireoidectomia e dissecção central do pescoço quando bebês. As crianças com mutações que oferecem um risco mais intermediário de doença agressiva precisam fazer a cirurgia antes dos 5 anos. No entanto, sua necessidade de dissecção central do pescoço é mais controversa, pois o risco de complicações cirúrgicas (por exemplo, hipoparatireoidismo, dano do nervo laríngeo recorrente) pode superar a probabilidade de doença metastática.[81] As crianças com mutações que oferecem um risco menor de doença agressiva também precisam fazer tireoidectomia profilática na infância, embora haja menos consenso sobre o momento ideal para realização do procedimento.
A reposição do hormônio tireoidiano em longo prazo é necessária após a tireoidectomia.
Câncer medular de tireoide
Idealmente, os pacientes são diagnosticados por via genética e com base no rastreamento da família antes do desenvolvimento da patologia, e isso pode permitir a tireoidectomia profilática precoce.[7] A idade recomendada para esta cirurgia depende da patogenicidade da mutação do RET presente nos pacientes.[5]
Os pacientes com doença localizada no pescoço precisam fazer cirurgia. A tireoidectomia total com dissecção central do pescoço é realizada, a não ser que haja evidência da doença na lateral do pescoço. A dissecção de linfonodos das regiões ipsilateral e/ou contralateral do pescoço com ou sem exploração mediastinal pode ser realizada ao mesmo tempo, dependendo da extensão da doença. A dissecção lateral do pescoço na ausência de doença de linfonodos visíveis é controversa.[82]
As terapias medicamentosas são usadas quando a cura cirúrgica não é possível (quando a doença é localmente invasiva, mesmo na ausência de metástases à distância, e só é possível fazer citorredução, não curar). Os sintomas de diarreia crônica podem ser tratados clinicamente.
Câncer medular de tireoide metastático
As terapias sistêmicas padrão como radiação e quimioterapia são inefetivas como cura da doença. As operações geralmente só são indicadas para controlar os efeitos locais como compressão da traqueia, mas a cirurgia de citorredução é possível para diminuir os níveis sintomáticos de calcitonina (não existem terapias medicamentosas anticalcitonina).[83]
Os sintomas de diarreia crônica podem ser tratados clinicamente.
Feocromocitoma
A adrenalectomia é o tratamento de feocromocitoma. A adrenalectomia bilateral é considerada em pacientes com doença bilateral ou naqueles com mutações de alto risco. O bloqueio adrenérgico pré-operatório reduz o risco de crise hipertensiva durante a cirurgia. Os pacientes devem ser totalmente alfabloqueados antes da cirurgia, com a adição do bloqueio beta se indicado por pulso e pressão arterial. Cirurgia com preservação cortical adrenal é uma opção de tratamento bem-sucedida e está associada a um risco reduzido de insuficiência adrenal.[84]
Quando a cura cirúrgica não é possível, os alfabloqueadores em longo prazo devem ser usados. Assim que o bloqueio alfa é maximizado, os betabloqueadores são adicionados. Os agentes de curta ação, como o propranolol, são usados para ajustar a dose e atingir a frequência cardíaca desejada entre 60 e 80 bpm. Os agentes de ação prolongada são iniciados assim que isso é atingido e os agentes de curta ação são interrompidos. Os pacientes costumam ser sintomáticos com hipotensão ortostática. Nesses casos, a carga de sal com até várias gramas de sal diariamente pode ser usada para alívio dos sintomas, caso a função cardíaca seja normal.
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