História e exame físico
Principais fatores diagnósticos
comuns
pouca idade (NEM1/2)
Os defeitos da linha germinativa provavelmente ocorrem em pacientes jovens com tumores sindrômicos (por exemplo, hiperparatireoidismo primário multiglandular, câncer medular de tireoide ou feocromocitoma).
O câncer medular de tireoide decorrente de neoplasia endócrina múltipla (NEM) tipo 2 costuma se manifestar antes dos 20 anos.
O hiperparatireoidismo primário em NEM1 geralmente se manifesta muitas décadas antes que em casos esporádicos.
história familiar positiva (NEM1/2)
A maioria das mutações é hereditária.
A história familiar de tumores tireoidianos ou morte súbita em casos índice sugere NEM2.
A história familiar de nefrolitíase, doença pancreática ou problemas gastrointestinais (como úlceras e diarreia crônica) em casos índice sugere NEM1.
tríade episódica de transpiração, palpitações e cefaleia (NEM2)
Os feocromocitomas com hipersecreção episódica de catecolaminas causam episódios clássicos de transpiração, palpitações e cefaleia.
características clínicas da nefrolitíase (NEM1/2)
O excesso de paratormônio (em hiperplasia paratireoidiana) resulta em hipercalciúria e pode causar nefrolitíase.
angiofibromas faciais ou colagenomas (NEM1)
Lesões múltiplas (>5) estão presentes em 40% a 80% dos pacientes com NEM1.[41]
neuromas mucosos (NEM2B)
Parte do fenótipo característico dos pacientes com NEM2B. Os pacientes podem se queixar de lábios "nodulares". Neuromas mucosos são observados nos lábios, língua e pálpebras.
amplitude do braço e proporção entre a parte superior e a parte inferior do corpo (NEM2B)
O hábito marfanoide faz parte do fenótipo característico dos pacientes com NEM2B.
nódulo palpável da tireoide (NEM2)
Incomuns
menstruação irregular (NEM1)
A elevação de prolactina ou cortisol (em prolactinomas ou outros adenomas hipofisários que causam hipersecreção de cortisol) pode afetar a menstruação, enquanto os efeitos de massa na hipófise podem causar hipogonadismo central.
alterações visuais (NEM1)
Hemianopsia bitemporal está associada à compressão do quiasma óptico pelas massas hipofisárias.
rubor sem explicação (NEM2)
Pode resultar da hipersecreção de peptídeos em tumores de células enterocromafins como gastrinoma e tumor carcinoide.
Também pode resultar da hipersecreção de calcitonina devido ao câncer medular de tireoide.
infertilidade (NEM1)
Pode resultar da hipersecreção de prolactina nos prolactinomas ou da supressão de gonadotropinas devido a grandes adenomas hipofisários funcionais ou não funcionais.
características clínicas de acromegalia (NEM1)
Os achados do exame físico, incluindo aumento do tamanho das mãos, dos pés e do rosto e transpiração em excesso, podem resultar da hipersecreção de hormônio do crescimento em adenomas hipofisários.
características clínicas de tireotoxicose (NEM1)
Taquicardia, lagoftalmia, tremor e pele quente podem resultar da hipersecreção do hormônio estimulante da tireoide dos adenomas hipofisários.
Outros fatores diagnósticos
comuns
alterações de peso (NEM1/2)
O ganho de peso pode resultar de insulinomas (que causam hipoglicemia, que costuma ser tratada pelos próprios pacientes com refeições frequentes), adenomas hipofisários (que causam hipersecreção de cortisol) ou câncer medular de tireoide em estádio terminal (que causa síndrome de Cushing).
A perda de peso pode resultar de adenomas hipofisários que resultam em tireotoxicose, feocromocitomas e malignidade.
hipertensão (NEM1/2)
Os feocromocitomas com hipersecreção crônica de catecolaminas causam hipertensão crônica.
Os pacientes com hiperparatireoidismo, hipercortisolismo, acromegalia ou tireotoxicose (em hipersecreção do adenoma hipofisário) também podem ter hipertensão.
dor abdominal (NEM1/2)
A dor epigástrica e a dispepsia podem resultar da ulceração péptica (devido a manifestações de gastrinomas decorrentes da síndrome de Zollinger-Ellison).
Incomuns
cefaleia (NEM1/2)
Massas hipofisárias e feocromocitoma podem estar associados a cefaleias. As cefaleias por feocromocitoma costumam ser episódicas e podem se manifestar como uma tríade com palpitações e hipertensão.
fraturas por baixo impacto (NEM1)
As fraturas osteoporóticas em pouca idade podem resultar de adenomas paratireoidianos que causam hiperparatireoidismo ou da hipersecreção de cortisol que causa síndrome de Cushing.
hábito intestinal alterado (NEM1/2)
Vários excessos hormonais afetam o trato gastrointestinal. A constipação pode resultar de cálcio elevado associado ao hiperparatireoidismo.
A diarreia pode resultar de calcitonina elevada associada a câncer medular de tireoide ou gastrina elevada associada a gastrinomas.
Ganglioneuromas estão presentes no trato gastrointestinal de até 40% dos pacientes com NEM2B e podem resultar em constipação, diarreia, dor abdominal e obstrução intestinal.[48]
palpitações (NEM1/2)
Podem estar presentes com feocromocitomas em decorrência das elevações episódicas nos níveis de catecolamina.
Também podem estar presentes com insulinomas em resultado da hipoglicemia em jejum episódica. Os picos hormonais contrarreguladores que ocorrem em resposta a essa hipoglicemia (incluindo hormônios adrenais) podem causar palpitações episódicas, que podem ser acompanhadas por diaforese e tremor.
Também podem estar presentes com tireotoxicose decorrente de adenomas hipofisários produtores de hormônio estimulante da tireoide.
fácil formação de hematomas (NEM1/2)
Pode resultar da hipersecreção de cortisol nos adenomas hipofisários.
cicatrização lenta de feridas (NEM1/2)
Pode resultar da hipersecreção de cortisol nos adenomas hipofisários.
disfunção erétil (NEM1)
Resultante de hipogonadismo hipogonadotrófico decorrente de efeito de massa de um adenoma hipofisário, ou hiperprolactinemia causada por prolactinoma.
características clínicas de hipercortisolismo/síndrome de Cushing (NEM1/2)
Fácies de lua cheia, pele fina, miopatia proximal e obesidade central podem resultar da hipersecreção de cortisol em adenomas hipofisários.
Os estádios terminais de câncer medular de tireoide também podem causar hipersecreção de hormônio adrenocorticotrópico, o que causa síndrome de Cushing.
Os carcinomas adrenais também podem causar síndrome de Cushing.
ansiedade (NEM1/2)
Pode resultar da hipersecreção de hormônio estimulante da tireoide de adenomas hipofisários ou de catecolaminas de feocromocitoma.
intolerância ao calor (NEM1)
Pode resultar da hipersecreção do hormônio estimulante da tireoide dos adenomas hipofisários.
confusão mental (NEM1/2)
Pode resultar de um caso grave de hiperparatireoidismo (em hiperplasia paratireoidiana), quando os níveis de cálcio urinário e sérico estão muito elevados. Confusão também pode ocorrer no contexto de hipoglicemia (devido a insulinomas) e síndrome de Cushing grave
desidratação (NEM1/2)
Pode resultar de um caso grave de hiperparatireoidismo (em adenomas paratireoidianos), quando os níveis de cálcio urinário e sérico estão muito elevados.
hemorragia digestiva (NEM2)
Vômitos em borra de café ou melena podem ser as características clínicas de manifestações de gastrinomas decorrentes da síndrome de Zollinger-Ellison.
hepatomegalia (NEM2)
Poderá estar presente se tiver ocorrido metástase hepática.
Fatores de risco
Fortes
casos familiares de neoplasia endócrina múltipla (NEM)
NEM1 e NEM2 são síndromes cancerígenas hereditárias de padrões autossômicos dominantes e penetrância variável. Considera-se que os pacientes têm casos familiares quando possuem ≥1 parente de primeiro grau com sintomas.[37]
mutação do proto-oncogene RET
Todas as variantes de NEM2 foram mapeadas para mutações distintas de proto-oncogene RET.[27] Diferentes mutações acarretam riscos diferentes de agressividade do câncer medular de tireoide e penetrância de feocromocitoma. Por exemplo, as mutações nos códons 806, 883 e 918 geram alto risco de câncer medular de tireoide agressivo e precoce em MEN2B, e as mutações no códon 634 estão associadas a feocromocitoma precoce.[5] Os códons 630, 768, 791 e 891 não foram associados ao feocromocitoma.[29]
mutação do gene NEM1 (menin)
Mutações no gene NEM1 foram identificadas em 80% a 90% dos pacientes classificados clinicamente como tendo NEM1.[37]
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