Infecções do trato urinário em mulheres - Novos tratamentos

Cefepima/enmetazobactam

Cefepima/enmetazobactam é uma combinação da cefalosporina de quarta geração cefepima com o inibidor de betalactamase enmetazobactam. A Food and Drug Administration (FDA) e a European Medicines Agency (EMA) aprovaram a cefepima/enmetazobactam para o tratamento de adultos com ITU complicada, incluindo pielonefrite, causada por microrganismos Gram-negativos suscetíveis (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis e complexo Enterobacter cloacae). Um ensaio clínico randomizado demonstrou que a cefepima/enmetazobactam não é inferior, e é até mesmo superior, à piperacilina/tazobactam para a cura clínica e a erradicação microbiológica em casos de ITU complicada e pielonefrite aguda.[83]

Meropeném/vaborbactam

O meropeném, um antibiótico carbapenêmico, foi combinado ao vaborbactam, um novo inibidor de betalactamase, para tratar infecções causadas por bactérias resistentes aos carbapenêmicos atualmente disponíveis.[84] Ele está aprovado pela FDA e pela EMA para o tratamento de adultos com ITU complicada, incluindo pielonefrite, causada pelos microrganismos Gram-negativos suscetíveis designados Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e complexo de espécies Enterobacter cloacae). Foi demonstrado que o meropeném/vaborbactam não é inferior à piperacilina/tazobactam para a resolução completa juntamente com a erradicação microbiana em ITUs complicadas em adultos.[85]

Plazomicina

A plazomicina é um aminoglicosídeo de última geração desenhado para escapar de todas as enzimas modificadoras de aminoglicosídeos clinicamente relevantes, o principal mecanismo de resistência aos aminoglicosídeos.[86][87] Foi aprovada pelo FDA para o tratamento de adultos com ITUs complicadas, incluindo pielonefrite, causadas por certas enterobactérias em pacientes que têm poucas ou nenhuma opção de tratamento alternativo. Estudos clínicos demonstraram que a plazomicina não é inferior ao meropeném no tratamento da ITU complicada.[88]

Sulopeném

O sulopeném é um antibiótico do tipo carbapenêmico de amplo espectro desenvolvido para o tratamento de infecções Gram-negativas multirresistentes. Ele foi aprovado recentemente pela FDA para tratar ITUs não complicadas em mulheres adultas com opções limitadas ou inexistentes de antibióticos orais alternativos. Este é o primeiro carbapenêmico oral aprovado nos EUA, específico para o tratamento de Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis. Em um estudo randomizado de fase 3 recente, o tratamento de ITUs com sulopeném foi considerado não inferior ao ciprofloxacino nos patógenos suscetíveis ao ciprofloxacino, e superior nos patógenos não suscetíveis ao ciprofloxacino.[89] O sulopeném é formulado em combinação com a probenecida (um agente uricosúrico) para reduzir o clearance renal do sulopeném e aumentar seus níveis plasmáticos.

Ceftolozana/tazobactam

Ceftolozana/tazobactam é uma combinação da cefalosporina de quinta geração ceftolozana com tazobactam (um inibidor da betalactamase). Ela é ativa contra Pseudomonas, incluindo cepas multirresistentes, bem como muitas Enterobacterales produtoras de betalactamases de espectro estendido.[90] A FDA e a EMA aprovaram a ceftolozana/tazobactam para o tratamento de ITUs complicadas em adultos e crianças. Uma metanálise demonstrou que a ceftolozana/tazobactam é mais efetivas no tratamento das ITUs complicadas que a piperacilina/tazobactam.[91]

Cefiderocol

O cefiderocol é uma nova cefalosporina siderófora que tem ampla atividade contra Enterobacteriaceae e bactérias não fermentadoras, como Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii, inclusive cepas resistentes ao carbapeném. Ele foi aprovado pela FDA para o tratamento de adultos com ITUs complicadas, inclusive infecções renais causadas por micro-organismos Gram-negativos suscetíveis, que têm opções alternativas limitadas ou inexistentes. Ela também está aprovado pela EMA para o tratamento de infecções causadas por organismos aeróbios Gram-negativos, incluindo ITUs complicadas, em adultos com opções limitadas de tratamento. Um ensaio clínico de fase 2 duplo-cego e de não inferioridade (n=448) constatou que o tratamento com cefiderocol não foi inferior comparado com imipeném/cilastatina para o tratamento de ITUs complicadas em indivíduos com infecções Gram-negativas resistentes a múltiplos medicamentos.[92]

Imipeném/cilastatina/relebactam

Essa combinação de três medicamentos inclui o relebactam, um inibidor de betalactamase, juntamente com o antibiótico carbapenêmico previamente aprovado imipeném/cilastatina. O relebactam pode restaurar a atividade do imipeném contra muitas cepas resistentes ao imipeném de Enterobacteriaceae e P aeruginosa. A nova combinação foi aprovada pela FDA para o tratamento de adultos com ITUs complicadas que tiverem opções alternativas limitadas ou inexistentes. Ela também está aprovado pela EMA para o tratamento de infecções causadas por organismos aeróbios Gram-negativos, incluindo ITUs complicadas, em adultos com opções limitadas de tratamento. Um estudo de fase 2, prospectivo, randomizado e duplo-cego do intervalo de doses (n=298) comparou a eficácia e a segurança do imipeném/cilastatina/relebactam com imipeném/cilastatina isolada em pacientes com ITUs complicadas. O imipeném/cilastatina/relebactam mostrou ser tão efetivo quanto imipeném/cilastatina somente, foi bem tolerado e é capaz de abranger patógenos altamente resistentes.[93]

Pivmecilinam

A FDA aprovou o pivmecilinam, um antibiótico betalactâmico oral, para o tratamento de ITUs não complicadas em adultos. Foi demonstrado que ele apresenta atividade específica contra organismos Gram-negativos, como Escherichia coli e outras Enterobacteriaceae, como Proteus mirabilis e Staphylococcus saprophyticus.[94] O pivmecilinam está disponível em outros países, incluindo o Reino Unido, há muitos anos.

Vacinas

Vacinas contra Escherichia coli e outros uropatógenos são um tratamento novo e promissor. Vacinas parenterais e de mucosa contra E coli e outros uropatógenos estão sendo investigadas.[95][96][97][98] Há um alto nível de interesse das pacientes em vacinas para a prevenção de ITUs. As vacinas direcionadas à E coli ainda não estão disponíveis para uso clínico disseminado nos EUA. A MV140 (também conhecida como Uromune®) é uma vacina sublingual, polivalente, bacteriana, baseada em células inteiras, que foi desenvolvida para a prevenção de ITU recorrente e está atualmente disponível em programas de acesso especial ou está aprovada para uso em alguns países.[99]

Lactobacilos

Os lactobacilos vaginais são uma importante defesa do hospedeiro contra infecção do trato urinário (ITU). Em mulheres pré-menopausadas saudáveis, o ambiente vaginal é ácido, com espécies de Lactobacillus como bactéria predominante. Estudos para avaliar a capacidade probiótica da espécie Lactobacillus administrada por via vaginal foram realizados em mulheres com ITUs, com resultados mistos, mas promissores.[100] Um estudo mostrou que a administração diária de lactobacilos por via oral pode ser tão eficaz quanto o uso diário de sulfametoxazol/trimetoprima para prevenir infecções em pacientes com ITUs recorrentes.[101] Ainda não existe produto confiável para aplicação urogenital de lactobacilo para a prevenção de ITUs.[102][103]

D-manose

A D-manose, encontrada em diversas frutas e vegetais, incluindo o oxicoco, é um açúcar simples que pode dificultar a adesão bacteriana ao urotélio. Estudos pequenos analisaram a D-manose como uma possível estratégia de prevenção da ITU.[104][105] São necessários mais estudos para determinar se a D-manose pode ser uma ajuda efetiva no tratamento dos sintomas de cistite aguda e/ou um agente profilático bem-sucedido em uma população selecionada.[106] Em um ECRC recente, a D-manose não reduziu a proporção de mulheres com ITU recorrente em cenários de atenção primária que tiveram uma ITU clinicamente suspeitada subsequente, e a conclusão foi que a D-manose não deve ser recomendada para profilaxia neste grupo de pacientes.[107]

Oxicoco (cranberry)

O oxicoco tem sido usado para prevenir a ITU recorrente (IRTU) em mulheres saudáveis. A eficácia do oxicoco na prevenção da IRTU continua controversa, em parte devido às conclusões conflitantes das metanálises. As principais questões que contribuem para as evidências conflitantes são a variabilidade das participantes (isto é, mulheres adultas de instituições asilares versus mulheres de atendimento ambulatorial) e as medidas de desfechos (incluindo o limiar para o diagnóstico de ITU, bacteriúria versus ITU sintomática, e com cultura positiva). A heterogeneidade também é observada quando as ITUs complicada e não complicada são combinadas na análise.[108][109] A eficácia foi observada em ensaios clínicos que avaliaram a prevenção da ITU recorrente em mulheres geralmente saudáveis.[110] As diretrizes da American Urological Association (AUA) sobre IRTU afirmam que: "os médicos podem oferecer profilaxia com oxicoco para as mulheres com ITUs recorrentes (Nível de evidência: grau C)".[2] Essa análise incluiu cinco ensaios clínicos randomizados. O oxicoco foi associado a uma redução do risco de apresentar pelo menos uma recorrência de ITU em comparação ao placebo ou à ausência de oxicoco (RR de 0.67, IC de 95%: 0.54 a 0.83). As limitações incluíram a ausência de efeitos adversos relatados e o fato de que a formulação (suco vs. extrato) não pôde ser recomendada. No geral, o oxicoco é uma estratégia preventiva de baixo risco. Há evidências que apoiam o uso de oxicoco solúvel com alto nível de proantocianidinas (PAC) na prevenção de IRTU em mulheres adultas sob atendimento ambulatorial.[111] Entretanto, são necessários mais estudos nessa área.[112]

Terapia intravesical

A instilação intravesical de uma combinação de hialuronato de sódio e sulfato de condroitina é considerada uma possível opção não antibiótica para a ITU recorrente. Ela funciona restaurando a integridade do revestimento da bexiga e potencialmente inibindo a adesão bacteriana. Uma metanálise demonstrou uma taxa de ITU significativamente menor e um tempo médio de recorrência de ITU significativamente maior nas pacientes que usaram esse método em comparação ao placebo. Entretanto, estudos maiores são necessários, pois as evidências sobre o uso de instilações não antibióticas ainda são consideradas geralmente baixas.[67][113][114]