Etiologia

A polipose adenomatosa familiar (PAF) e a PAF atenuada são causadas por mutações em um alelo do gene da polipose adenomatosa do cólon (APC).[14]​ Essas mutações da linha germinativa fazem com que a PAF seja hereditária em um padrão autossômico dominante na maioria dos casos; no entanto, até 30% dos probandos com PAF não têm história familiar de polipose ou câncer colorretal; esses casos podem ser explicados pelo mosaicismo somático no gene da APC.[2][3]

Mutações em todo o gene APC estão associadas à PAF, mas mutações localizadas na região 5' ou 3' do gene são mais comumente associadas a uma PAF atenuada.[15]​ Alguns casos de polipose adenomatosa resultam de mutações nas linhas germinativas de POLD1, POLE ou GREM1.[16][17][18][19]

Fisiopatologia

A APC, localizada no cromossomo 5q21, age como gene supressor do tumor. A perda ou inativação do segundo alelo do tipo selvagem (função) do APC nos tecidos somáticos, como o cólon, resulta em perda da função supressora de tumor do APC nesse tecido. O APC suprime a formação do tumor por meio de sua função como uma proteína de apoio e seu envolvimento na regulação da via de sinalização Wnt. Ao regular a via Wnt, a proteína do APC controla a degradação de betacatenina. Quando a função da proteína do APC é perdida, a betacatenina acumula-se e altera a expressão da família do fator da célula T de fatores de transcrição. Com essa interrupção da sinalização celular e o controle do ciclo celular pela inativação do APC via mutação, o DNA das células epiteliais colônicas é vulnerável a mutações adicionais que precipitam a origem dos tumores. Esse processo em várias etapas é denominado sequência adenoma-carcinoma.[20]​[21][22]

Muitos genes são mutados durante a sequência adenoma-carcinoma. Os genes supressores de tumor p53 e SMAD4 são inativados e não protegem o ácido desoxirribonucleico (DNA) contra dano adicional. Proto-oncogenes incluindo K-ras são ativados assim que mutados e estimulam a evolução do tumor. Em seguida, o ciclo-oxigenase (COX)-2 é estimulado, e sua superexpressão aumenta com a evolução do tumor. Portanto, o COX-2 tem sido o alvo de inibidores de COX designados para causar a regressão do adenoma.[20]​[21][22][23]

Classificação

Gravidade da síndrome

  • PAF: síndrome de câncer colorretal autossômica dominante associada a mais de 100 adenomas colorretais e quase 100% de risco de câncer colorretal até os 40 anos de idade, se a cirurgia redutora de risco não for realizada.[1]​ O câncer colorretal surge no lado esquerdo do cólon ou no reto em 70% dos casos.[6]

  • PAF atenuada: síndrome de câncer colorretal autossômica dominante associada a menos de 100 adenomas colorretais e 80% de risco de câncer colorretal até 60 anos de idade, na ausência de intervenção endoscópica ou cirúrgica.[1][7]​ O início do câncer colorretal normalmente é protelado em 10-20 anos, em comparação com pacientes com PAF, mas aumenta bruscamente após os 40 anos de idade. O câncer colorretal geralmente surge no lado direito do cólon.[11]

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