Doença de Huntington - Novos tratamentos

Pridopidina

A pridopidina, um agonista altamente seletivo do receptor sigma-1 (S1R), recebeu a designação de tramitação rápida ("fast track") da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para desenvolvimento como um tratamento potencial para a doença de Huntington. Foi relatado que a pridopidina é geralmente segura e tolerável em pacientes com doença de Huntington por até 60 meses, com alguma evidência de eficácia em retardar o declínio funcional, especialmente em pacientes com doença em estágio inicial.[104][105] Está em andamento um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de fase 3.[106]

Terapias modificadoras de doença

Vários ensaios clínicos de potenciais agentes modificadores da doença foram realizados e relatados em portadores sintomáticos do gene da doença de Huntington, mas nenhum deles demonstrou eficácia clinicamente significativa. Eles demonstraram, no entanto, a viabilidade de realizar ensaios clínicos de fase 3 em grande escala em coortes de doença de Huntington. A deutetrabenazina foi aprovada pela FDA para o tratamento da coreia na doença de Huntington. Isso ocorre após resultados positivos dos estudos FIRST-HD e ARC-HD.[107][108] A deutetrabenazina é um inibidor do transportador de monoamina vesicular 2 (VMAT2) de moléculas pequenas e apresenta um modo de ação similar à tetrabenazina. O laquinimode é um agente imunomodulador testado anteriormente na esclerose múltipla. Talvez as abordagens mais promissoras em relação à modificação da doença sejam as terapias emergentes que visam a redução dos níveis de proteína mHTT (huntingtina mutante), visando tanto o DNA quanto o RNA do gene mHTT. O alvo de RNA pode ser alcançado utilizando-se oligonucleotídeos antissense (ASO), interferência sobre o RNA (RNAi) ou inibidores do splicing de molecular. Vários ASOs foram submetidos a estudos. Em um primeiro estudo humano de fase 1b/2a, foram observadas reduções dose-dependentes de mHTT em participantes tratados com ASO não seletivo para o alelo (administrado por via intratecal), que também foi seguro e bem tolerado.[109] No entanto, nenhuma melhora clínica foi observada em um estudo de fase 3 (GENERATION-HD1).[110] Estudos adicionais com o novo ASO seletivo ao alelo estão planejados. A terapia gênica usando RNAi (AMT-130) está passando por um estudo cego de 12 meses com uma extensão aberta de 4 anos.[111]

PBT2

O PBT2 é um composto atenuante da interação proteína-metal que atua reduzindo a agregação induzida por metais da proteína mHTT. Um estudo de fase 2, o estudo Reach2HD, mostrou que o PBT2 foi seguro e bem tolerado, e estão em andamento planos para um estudo de fase 3.[112]

Cisteamina

Usada no tratamento da cistinose, a cisteamina aumenta o fator neurotrófico derivado do cérebro, um fator de crescimento depletado no cérebro de pacientes com doença de Huntington. O efeito da cisteamina na progressão motora na doença de Huntington foi avaliado em um ensaio de fase 2/3 com duração de 3 anos. Embora a cisteamina tenha sido considerada segura e bem tolerada, seu efeito na progressão motora não representou significância estatística.[113]

Selisistate

Um membro da família das sirtuinas, o selisistate causa redução dos níveis da proteína mHTT. Essa molécula foi investigada em um estudo de fase 2, mas não foi observado nenhum efeito sobre a Unified Huntington Disease Rating Scale (UHDRS).[114]

Inibidores de fosfodiesterase 10A

A enzima fosfodiesterase 10A (PDE10A) é encontrada no corpo estriado e é reduzida em pacientes com doença de Huntington muitos anos antes da manifestação da doença.[115] Ficou comprovado que os inibidores de PDE10A restauram os circuitos dos gânglios da base em modelos animais com doença de Huntington.[116] O inibidor da PDE10A PF-02545920 foi testado em um estudo de fase 2 e falhou em demonstrar uma melhora significativa nos parâmetros motores, cognitivos ou comportamentais.[117]