Etiologia
A base genética da síndrome de Gilbert foi determinada em 1995 com a descoberta de alterações na região do promotor da caixa TATA do gene UGT1A1.[12] Este gene foi caracterizado e encontra-se no cromossomo 2.[13] É difícil determinar os padrões de hereditariedade da síndrome de Gilbert. Dados sugerem um padrão de herança autossômica recessiva, enquanto estudos iniciais relatam uma possível transmissão autossômica dominante com um padrão de penetrância incompleta.[12] Acredita-se que, quando a síndrome de Gilbert é causada por uma mutação de sentido incorreto no exon 1 do gene UGT1A1, a condição é conferida de maneira autossômica dominante com penetrância variável e resulta em função enzimática defeituosa. Isso é mais comum em populações asiáticas. Quando a região promotora do gene é implicada, a condição é transmitida por herança autossômica recessiva e causa a produção alterada de enzimas. Essa mutação na região promotora é observada com mais frequência em pessoas brancas.[14]
Fisiopatologia
A uridina difosfato glucuronosiltransferase (UDPGT) é a enzima responsável por conjugar a bilirrubina em monoglicuronídeo de bilirrubina e diglicuronídeo de bilirrubina; é, portanto, a etapa limitadora da taxa de conjugação da bilirrubina. Isso ocorre predominantemente no retículo endoplasmático dos hepatócitos. Há 5 exons que, ao final, levam à produção de UDPGT. O exon 1 determina a especificidade do substrato. Há pelo menos 13 tipos diferentes de exon 1. O exon 1a codifica a região variável da UDPGT.[13] A montante do exon 1a, há uma região promotora da caixa TATA. A sequência normal da região TATA é A[TA]6TAA. Pessoas com síndrome de Gilbert herdam uma sequência diferente na região promotora e expressam predominantemente uma sequência mais longa que A[TA]6TAA, conhecida como A[TA]7TAA.[12] Outras mutações que causam o fenótipo de Gilbert foram descobertas nas regiões codificadoras do gene UGT1A1.[10][11][15]
A testosterona reduz a atividade da uridina difosfato glucuronosiltransferase (UDPGT) e, consequentemente, a SG é mais comum em homens e, geralmente, é diagnosticada após a puberdade.[16] Os pacientes com variantes do gene UGT1A1, principalmente UGT1A1*28, podem apresentar metabolismo anormal de determinados medicamentos.[14] Evidências sugerem que essas mutações no gene UGT1A1 fornecem um efeito protetor no desenvolvimento de linfoma de Hodgkin e de doenças cardiovasculares.[17][18]
O uso deste conteúdo está sujeito ao nosso aviso legal