Abordagem
Deficiência de AVP (AVP-D; antes conhecida como diabetes insípido central) e resistência a AVP (AVP-R; antes conhecida como diabetes insípido nefrogênico) são distúrbios da homeostase da água caracterizados pela excreção de volumes anormalmente grandes de urina hipotônica.[1][3][5] A abordagem do diagnóstico requer a confirmação de poliúria significativa (em oposição à polaciúria com débito total diário normal de urina), eliminação da polidipsia primária (ingestão excessiva de água) como causa subjacente da poliúria e, em seguida, o estabelecimento de se o paciente tem AVP-D (síntese defeituosa ou liberação de AVP do eixo hipotálamo-hipófise) ou AVP-R (insensibilidade renal ou resistência à AVP).[1][3][5]
Uma vez confirmada a AVP-D ou AVP-R, a análise clínica e as investigações podem ser direcionadas para identificar a causa subjacente.
História
Malformações congênitas e causas hereditárias de AVP-D e AVP-R geralmente se apresentam no primeiro ano de vida com deficit de crescimento, poliúria e vômito.[38][52]
Pacientes com condições neurocirúrgicas (por exemplo, lesão cerebral traumática, hemorragia subaracnoide, cirurgia transesfenoidal) podem desenvolver AVP-D (geralmente transitório) nos primeiros dias do evento.[3]
Pacientes com AVP-D não traumática geralmente apresentam sintomas que se desenvolveram ao longo de semanas ou meses. A mesma história natural é geralmente observada na AVP-R, embora os pacientes com formas hereditárias apresentem sintomas de longa duração desde tenra idade.
Sintomas manifestos
Geralmente, os pacientes apresentam poliúria, polidipsia e sede de gravidade e duração variáveis. A extensão da poliúria varia de 3 litros a >20 litros por dia. Um débito urinário de 24 horas de >3 litros (50 mL/kg/dia) requer investigação.[53]
A poliúria na AVP-D e AVP-R geralmente requer micção a cada hora durante o dia e a noite, e a noctúria significativa é uma característica de apresentação comum.[10] As crianças podem ter urinar na cama.[26]
A depleção grave de volume é incomum, pois o aumento da ingestão estimulada pela sede geralmente é grande o suficiente para equilibrar o aumento da perda de água renal. Se a sede diminuir (por exemplo, devido à patologia primária [adipsia], nível de consciência reduzido) ou o acesso à água livre for limitado (por exemplo, indisponibilidade, incapacidade, doença intercorrente), o paciente pode ficar desidratado e desenvolver hipernatremia.[54]
História médica para avaliar as condições associadas com AVP-D ou AVP-R
Uma história de lesão cerebral traumática ou doença hipofisária, incluindo qualquer neurocirurgia recente ou prévia, é fundamental. Com exceção de craniofaringioma, germinoma, doença granulomatosa ou metástases de tumores distantes, é incomum que a AVP-D se apresente no período pré-operatório em pacientes com doença hipofisária.[26] Portanto, se a AVP-D estiver presente no diagnóstico, é suspeita para uma dessas condições e torna improvável o diagnóstico de doença hipofisária adenomatosa.[1]
AVP-D pode se desenvolver como uma complicação de hemorragia subaracnoide, meningite ou encefalite.
As doenças sistêmicas que envolvem o pedúnculo hipofisário podem causar AVP-D. Elas incluem histiocitose das células de Langerhans, sarcoidose e tuberculose.[1][18][21]
Uma história de outras doenças autoimunes, como tireoidite de Hashimoto ou diabetes mellitus tipo 1, deve alertar para um processo autoimune envolvendo o eixo hipotálamo-hipófise produzindo AVP-D.[29]
Hipercalcemia, hipocalemia, doença renal crônica, sarcoidose renal e amiloidose renal são causas reconhecidas de AVP-R.[5][10]
História familiar
A história familiar pode ajudar a identificar pacientes com causas genéticas de AVP-D ou AVP-R.
AVP-D pode ocorrer em pacientes com mutações genéticas de AVP-neurofisina, hereditárias em um padrão autossômico dominante. Também pode ser um componente da síndrome de Wolfram, um distúrbio neurodegenerativo progressivo autossômico recessivo.[37][39]
AVP-R pode ocorrer em pacientes com mutações na via do receptor AVP.[5][10] A maioria (90%) dos casos hereditários são mutações em AVPR2, que têm um padrão de herança ligada ao cromossomo X e, consequentemente, a maioria dos pacientes é do sexo masculino.[10] Mutações no gene AQP2 (10% dos casos) geralmente têm herança autossômica recessiva, embora algumas mutações causem doença autossômica dominante.[10]
História de medicamentos
Exame físico
Depleção de volume ou hipernatremia graves são incomuns, pois a resposta de sede geralmente é forte o suficiente para amenizar isso. No entanto, em pacientes nos quais o livre acesso à água é comprometido (por exemplo, em crianças e pacientes mais velhos, com comprometimento cognitivo ou físico, adipsia), o exame pode mostrar:
Sinais de depleção de volume: membranas mucosas secas, turgor cutâneo reduzido, taquicardia e hipotensão postural.
Evidência de hipernatremia: os sintomas e sinais são inespecíficos. As manifestações do sistema nervoso central (SNC) incluem irritabilidade, inquietação, letargia, espasmos musculares, espasticidade e hiper-reflexia. Se a hipernatremia for grave, delirium, convulsões e coma poderão estar presentes.[55]
Exame do sistema nervoso central (SNC)
Defeitos no campo visual podem indicar uma massa hipofisária prévia ou contemporânea.[3]
Deficits motores focais podem estar presentes devido a patologia intracraniana prévia (por exemplo, tumor, hemorragia subaracnoide, meningite ou encefalite).
A insuficiência visual com atrofia óptica e surdez neurossensorial pode sugerir a síndrome de Wolfram.[39]
Lesões cutâneas
As lesões cutâneas (por exemplo, erupção cutânea ou eritema nodoso) podem sugerir histiocitose das células de Langerhans ou sarcoidose sistêmicas.
Disfunção da adeno-hipófise associada à AVP-D
Nos casos em que as massas selares ou para-selares levem à AVP-D, evidências de hipopituitarismo estão frequentemente presentes.
Nos adultos, as manifestações clínicas do hipopituitarismo incluem disfunção erétil, distúrbios menstruais e fadiga.[3] Nas crianças, o crescimento e o desenvolvimento são afetados.[25][26]
A AVP-D pode ser mascarada pela deficiência do hormônio adrenocorticotrófico coexistente e se manifestar quando a reposição de glicocorticoides é iniciada.[3]
Para obter mais informações sobre hipopituitarismo, consulte Hipopituitarismo.
Investigações iniciais
Os exames laboratoriais iniciais em todos os pacientes com suspeita de AVP-D ou AVP-R são eletrólitos séricos (incluindo potássio e cálcio), glicose (para descartar o diabetes mellitus como causa da poliúria), medição (ou cálculo) da osmolalidade urinária e sérica e confirmação da poliúria com coleta de urina de 24 horas.
Deve-se reconhecer que o diabetes mellitus pode coexistir com AVP-D ou AVP-R.
A osmolalidade sérica predita pode ser calculada com base em sódio, potássio e glicose séricos e no nitrogênio ureico no sangue. [ Estimador de osmolalidade (sérica) Opens in new window ]
Um débito urinário de 24 horas <3 L (ou <50 mL/kg/24h) em um adulto é bastante contrário ao diagnóstico de AVP-D ou AVP-R. Uma osmolalidade urinária reduzida, <300 mmol/kg (<300 mOsm/kg), juntamente com alta osmolalidade sérica, >290 mmol/kg (>290 mOsm/kg), ou sódio sérico elevado sugerem fortemente AVP-D ou AVP-R. A capacidade de concentrar urina >600 mmol/kg (>600 mOsmol/kg) torna improvável a AVP-D ou AVP-R. É provável que pacientes com hiponatremia no contexto de poliúria hipotônica tenham polidipsia primária em vez de AVP-D ou AVP-R.
Testes de privação de água e de estimulação de AVP (desmopressina)
O teste de privação de água foi o método histórico padrão de confirmação de um diagnóstico de AVP-D e AVP-R, confirmando a incapacidade de concentrar a urina adequadamente durante a desidratação supervisionada. Um segundo componente deste teste, envolvendo estimulação de AVP (com o análogo sintético da AVP desmopressina [também conhecida como DDAVP]), é usado apenas nos pacientes com incapacidade confirmada de concentrar a urina adequadamente na desidratação, para distinguir entre AVP-D e AVP-R.
Vários pontos devem ser considerados antes de realizar os testes de estímulo de privação de água e com AVP.
O teste de privação de água deve ser realizado somente em uma unidade que tenha experiência em realizar e interpretar o teste.
Se o sódio sérico for elevado e a osmolalidade urinária for <300 mmol/kg (<300 mOsm/kg), o teste de privação de água não será necessário e não deve ser realizado. Nesse caso, os pacientes devem ser tratados com desmopressina e a resposta (débito urinário, sódio sérico, osmolalidade urinária) anotada.
O exame não deve ser realizado nos pacientes com insuficiência renal, diabetes mellitus não controlado, ou se houver deficiência não corrigida do hormônio adrenal ou tireoidiano coexistente.
Os pacientes são privados de todos os líquidos por 8 horas ou até atingirem uma perda de 3% do peso corporal.
Um monitoramento cuidadoso do balanço hídrico é essencial. O paciente deve ser observado durante todo o teste.
Osmolalidade sérica, volume urinário e osmolalidade urinária são medidos de hora em hora.
A falha em concentrar a urina adequadamente (indicando AVP-D ou AVP-R) é confirmada por uma osmolaridade final da urina <300 mmol/kg (<300 mOsm/kg) com a osmolaridade plasmática correspondente >290 mmol/kg (>290 mOsm/kg). Esse limiar é importante na determinação da progressão para a segunda fase do teste: estimulação de análogo de AVP para diferenciar entre AVP-D e AVP-R.
Os pacientes recebem desmopressina por via subcutânea. As osmolalidades sérica e urinária e o volume urinário são medidos de hora em hora ao longo das 4 horas seguintes.
Em pacientes com AVP-D, os rins respondem à desmopressina com uma redução no débito urinário e um aumento na osmolalidade urinária para >750 mmol/kg (>750 mOsm/kg).
Nos pacientes com AVP-R, há uma ausência de resposta à desmopressina, com nenhuma ou pouca redução no débito urinário e pouco ou nenhum aumento na osmolaridade da urina.
O teste tem vários problemas. A aceitabilidade do paciente é baixa; o protocolo é intensivo em recursos; a supervisão após a fase da AVP é fundamental; e a sensibilidade e a especificidade são limitadas pela alta prevalência de defeitos parciais de concentração, o que significa que muitos resultados do teste são indeterminados. O teste só pode ser interpretado no contexto de alcançar uma osmolalidade plasmática elevada. A precisão diagnóstica para o teste de privação de água é de cerca de 70% a 75% para todos os estados poliúricos, com precisão similar na diferenciação entre AVP-D e polidipsia primária.[56][57]
Teste estimulado por solução salina hipertônica e medição da copeptina
O teste de privação de água é um teste indireto do eixo AVP: usando a capacidade de concentração renal como substituto funcional para medir a AVP. Uma abordagem mais desejável e moderna para a confirmação bioquímica da ausência relativa ou absoluta da AVP é a medição direta da AVP durante o estresse osmolar padronizado. A medição direta da AVP é problemática. A meia-vida de circulação é curta e as imuno-plataformas para medição não estão amplamente disponíveis. Uma abordagem alternativa é usar a copeptina como um analito alternativo à AVP. A copeptina é o fragmento c-terminal do maior precursor da AVP sintetizado dentro dos neurônios magnocelulares dos núcleos supraótico e paraventricular. É clivado do precursor como uma das etapas finais do processamento pós-tradução dentro dos grânulos secretores nos terminais nervosos na hipófise posterior. A copeptina é liberada em quantidades equimolares à AVP. É importante ressaltar que é muito mais estável e muito mais fácil de desenvolver como uma medida direta sustentável do eixo AVP.
Um nível de copeptina basal (sem privação de água ou estimulação por solução salina hipertônica) >21.4 pmol/L diferencia a AVP-R da polidipsia primária e da AVP-D com uma sensibilidade e especificidade de 100%.[58] Um valor de copeptina >4.9 pmol/L durante a estimulação hiperosmolar graduada com infusão de cloreto de sódio a 3% tem uma precisão diagnóstica de 96% para diferenciar a AVP-D da polidipsia primária.[57] O teste de solução salina hipertônica precisa ser realizado com supervisão em um departamento familiarizado com o teste, pois pode causar efeitos colaterais de sede, náuseas e cefaleia. A estimulação da copeptina pela arginina pode ser usada como alternativa aos testes de estimulação por solução salina hipertônica, mas é um teste menos preciso (74% vs. 96%).[59]
Investigações subsequentes para estabelecer a causa
Imagem craniana (RNM hipofisária)
Deve ser solicitada em todos os pacientes com AVP-D. A modalidade de imagem escolhida é a ressonância nuclear magnética. Em indivíduos normais, a hipófise posterior geralmente aparece como um ponto brilhante nas sequências ponderadas em T1. A intensidade desse "ponto brilhante" em T1 reflete a extensão do hormônio armazenado nos grânulos de neurossecreção da glândula. Esse "ponto brilhante" em T1 está presente na maioria das pessoas normais, mas ausente em praticamente todos os pacientes com AVP-D. Portanto, a sensibilidade é alta, enquanto a especificidade é mais limitada.
Evidências de aumento da hipófise, incluindo a espessura do pedúnculo hipofisário, podem sugerir a patologia subjacente da AVP-D.[4][25][60]
Componentes sólidos e císticos mistos, com realce do componente sólido e da parede do cisto, sugerem um craniofaringioma.
Recomenda-se a repetição das imagens aos 6 e 12 a 18 meses naqueles com imagens iniciais normais, pois as lesões da hipófise podem não se manifestar nos escaneamentos iniciais.
Teste genético
AVP-D: uma história familiar sugerindo AVP-D familiar deve induzir à consideração de estudos genéticos de AVP-neurofisina. Esses estudos podem ser usados preditivamente em uma família com AVP-D familiar autossômico dominante.[37] Características mais amplas da síndrome de Wolfram (diabetes mellitus, atrofia óptica, surdez neurossensorial) devem induzir à consideração de estudos do gene WFSI.[39]
AVP-R: essa condição pode ocorrer em pacientes com mutações de perda de função na via de sinalização da AVP.[5][10] A mutação mais comum é uma mutação de perda de função no receptor AVPV2, hereditária em um padrão recessivo ligado ao cromossomo X. AVP-R também pode ser causada por mutações de perda de função nos genes dos canais de água da aquaporina-2.[37]
Marcadores tumorais para germinoma
Deve-se suspeitar de germinoma em crianças e adolescentes (idade máxima de incidência de 10 a 24 anos) que apresentem AVP-D e espessamento do pedúnculo hipofisário.[4][19]
Nessa população, a alfafetoproteína sérica e do líquido cefalorraquidiano e a gonadotrofina coriônica humana beta podem servir como marcadores para os tumores de células germinativas e devem ser consideradas, embora não tenham sensibilidade, e recomenda-se neuroimagem mais frequente.[3]
Teste da função da adeno-hipófise para hipopituitarismo associado
A AVP-D é comumente encontrada no contexto de hipopituitarismo mais amplo, e o teste da função hipofisária deve ser considerado em todos aqueles que apresentam AVP-D.[54] Os deficits da adeno-hipófise são mais prováveis nos casos com causa estrutural para a AVP-D.[3]
A avaliação inclui a medição dos hormônios hipofisários (hormônio do crescimento, prolactina, hormônio adrenocorticotrófico, hormônio estimulante da tireoide, hormônio folículo-estimulante e LH) e dos hormônios dos órgãos-alvo (fator de crescimento semelhante à insulina-1, cortisol, tiroxina livre, testosterona livre e total, estradiol).
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