Abordagem
Todos os pacientes devem ser encaminhados a um centro especializado para tratamento. As considerações do tratamento dependem do diagnóstico histológico do sarcoma e do estadiamento.[10][11] O planejamento do tratamento requer uma equipe multidisciplinar formada por cirurgiões, rádio-oncologistas e oncologistas clínicos.
Para a maioria dos tipos, cirurgia é a base do tratamento. A participação em um ensaio clínico é recomendada, e a disponibilidade de ensaios adequados deve ser consultada em instituições especializadas.
A abordagem de tratamento depende da localização do sarcoma de tecidos moles (STM): extremidade (em membro), intra-abdominal/retroperitoneal ou gastrointestinal.
O uso de quimioterapia e agentes direcionados varia entre as regiões e instituições. Pequenos ensaios clínicos e metanálises correspondentes fornecem alguns dados, mas são necessários estudos maiores para determinar com precisão os efeitos do tratamento.[53][54][55][56]
Membro: STM em estádio I
A cirurgia é a base do tratamento; o princípio geral é o controle da doença, geralmente envolvendo ampla excisão local com margens livres, com preservação da função do membro, se possível.[10][11][40] A amputação é ocasionalmente necessária, especialmente se a ressecção total do tumor tornar um membro não funcional. Um cirurgião com experiência no tratamento de STM deve ser consultado antes de considerar a amputação.[11]
Membro: STM em estádio II, ressecável
Duas possíveis vias de tratamento são recomendadas para pacientes com STM ressecável em estádio II: radioterapia neoadjuvante, seguida por excisão local ampla; ou excisão local ampla, seguida por radioterapia adjuvante ou observação.[11]
Radioterapia neoadjuvante seguida por excisão local ampla
Recomenda-se radioterapia por feixe externo (EBRT) neoadjuvante.[11] Para pacientes com margens positivas após radioterapia neoadjuvante e cirurgia, observação ou reforço de radioterapia podem ser considerados. Não há benefício claro de um reforço de radioterapia adjuvante para esses pacientes; portanto, a decisão deve ser individualizada e levar em consideração possíveis toxicidades.[11]
Benefícios potenciais da radiação neoadjuvante:
Menor dose total de radiação
Tempo de tratamento mais curto
Tamanhos de campo menores
Potencial para redução de toxicidades tardias (isto é, fibrose, edema, rigidez articular)
Potencial para redução do estadiamento do tumor
Possíveis desvantagens da radiação neoadjuvante:
Aumento da frequência de complicações precoces na cicatrização de feridas, especialmente em tumores de membros inferiores
Excisão local ampla seguida de radioterapia adjuvante ou observação
Para radioterapia adjuvante, a dose total deve ser determinada pela tolerância normal do tecido.[11]
Benefícios potenciais da radiação adjuvante:
Capacidade de analisar a patologia cirúrgica final, incluindo o estado da margem e menor taxa de complicações na cicatrização da ferida (especialmente no membro inferior)
Possíveis desvantagens da radiação adjuvante:
Tamanhos de campo maiores, doses de radiação mais altas
Potencial para aumento do risco de toxicidades tardias (isto é, fibrose, edema, rigidez articular)
Pacientes com margens de ressecção amplas podem ser considerados apenas para observação se o risco de radioterapia for inaceitável. A radioterapia pode ser omitida para pacientes com tumores <5 cm, com ampla margem de ressecção, se a ressecção repetida for possível com baixa morbidade em caso de recorrência.[11]
Após a radiação (neoadjuvante ou adjuvante) e a cirurgia, se a situação da margem for incerta, recomenda-se uma consulta com um rádio-oncologista. Pode ser necessária uma cirurgia adicional para tornar as margens >1.0 cm.[11]
Membro: STM em estádio III ou estádio IV selecionado (qualquer T, NI, M0), ressecável
Os tratamentos potenciais para STM em estádio III ou estádio IV selecionado (qualquer T, NI, M0) incluem radioterapia neoadjuvante e/ou terapia sistêmica neoadjuvante, cirurgia para obter margens oncologicamente apropriadas e/ou radioterapia adjuvante com ou sem terapia sistêmica adjuvante.[11]
Esta seção inclui tratamentos recomendados para o tumor primário. Para sarcoma com doença metastática nodal regional, consulte as seções sobre doença metastática abaixo.
Existem quatro vias de tratamento recomendadas:[11]
RT neoadjuvante, seguida por cirurgia, considerar terapia sistêmica adjuvante
Terapia sistêmica neoadjuvante associada a radioterapia neoadjuvante, seguida por cirurgia, considerar terapia sistêmica adjuvante
Terapia sistêmica neoadjuvante, seguida por cirurgia, seguida por radioterapia OU radioterapia associada a terapia sistêmica adjuvante
Cirurgia, seguida por radioterapia adjuvante ou radioterapia adjuvante associada a terapia sistêmica adjuvante
Para obter informações sobre radioterapia neoadjuvante ou adjuvante, consulte a seção sobre STM de membro em estádio II, ressecável.
Terapia sistêmica neoadjuvante ou adjuvante
Os esquemas preferenciais para terapia sistêmica neoadjuvante ou adjuvante incluem:[11]
Doxorrubicina associada a ifosfamida e mesna
Ifosfamida associada a epirrubicina e mesna
Em adultos, a quimioterapia adjuvante continua sendo controversa, mas pode ser benéfica para a maioria dos tumores avançados.[57] Um estudo de mais de 1500 pacientes constatou que a quimioterapia adjuvante baseada em doxorrubicina prolongou a sobrevida em 5 anos em pacientes com STM de grau 3, mas não houve nenhum benefício em pacientes com sarcoma de grau 2.[58]
Excisão não planejada anterior ou falha na obtenção de margens negativas
Se os pacientes apresentarem excisão não planejada prévia de um membro, exames de imagem para estadiar o local do tumor primário ajudarão a determinar o tratamento ideal para o controle local.[11]
Se as margens forem inesperadamente positivas na patologia final (ou após uma excisão não planejada) do tecido mole, nova ressecção cirúrgica para obter margens negativas deve ser considerada, se possível, com impacto adverso mínimo na funcionalidade.[11]
Para margens positivas próximas de tecido mole que não podem ser ressecadas novamente, a radioterapia adjuvante deve ser considerada; para margens positivas próximas em estruturas críticas (osso, nervo ou vasos sanguíneos principais), a radioterapia adjuvante só pode ser considerada se a radioterapia neoadjuvante não tiver sido administrada.[11]
Membro: STM em estádio II-III ou estádio IV selecionado (qualquer T, NI, M0), irressecável
Os tratamentos recomendados para pacientes com STM primário em estádio II-III ou STM em estádio IV selecionado que é irressecável incluem radioterapia definitiva, quimiorradiação, terapia sistêmica ou amputação/ressecção radical.[11] Isso inclui pacientes para os quais a ressecção é possível, mas levaria a desfechos funcionais inaceitáveis.
Radioterapia definitiva
A radioterapia definitiva para doença irressecável é uma opção razoável, embora o controle em longo prazo com radioterapia isoladamente possa não ser tão eficaz quanto com terapia multimodal. Para esses pacientes, as doses de radioterapia são baseadas em fatores individuais do paciente, considerando a histologia e a localização anatômica.[11]
Terapia sistêmica
A terapia sistêmica deve ser considerada em pacientes selecionados quando a razão de risco/benefício for favorável. As doses e os tipos de quimioterapia dependem dos objetivos do tratamento.
Os esquemas terapêuticos de primeira linha de escolha para STM avançado incluem os seguintes.
Esquemas baseados em antraciclinas:
Doxorrubicina
epirrubicina
Doxorrubicina lipossomal
Doxorrubicina associada a ifosfamida e mesna
Ifosfamida associada a epirrubicina e mesna
Somente sarcomas positivos para fusão do gene NTRK (independentemente do subtipo de sarcoma de tecidos moles):
Larotrectinibe
Entrectinibe
Repotrectinibe
Amputação ou cirurgia paliativa
A amputação já foi considerada o tratamento padrão para obter controle local em pacientes com sarcomas de membros; no entanto, a excisão radical/ressecção de todo o compartimento anatômico não é rotineiramente necessária.[11]
A amputação deve ser considerada para tratar um sarcoma de membro com base na preferência do paciente, ou se for esperado que a ressecção total do tumor resulte em membro não funcional.[11] Antes de considerar a amputação, os pacientes devem ser avaliados por um cirurgião com experiência no tratamento de sarcomas de tecidos moles.[11]
A cirurgia paliativa tem um papel definido, especialmente quando o controle local é importante (e não pode ser feito com radioterapia).
melhores cuidados de suporte
Os melhores cuidados de suporte devem fazer parte de qualquer boa abordagem não curativa, independentemente do uso de tratamentos contra o câncer nesse contexto. O melhor cuidado de suporte é um plano de tratamento para pessoas com câncer quando a cura não é possível, com o objetivo de melhorar a qualidade de vida controlando sintomas como dor, enjoo ou problemas alimentares e ajudando as pessoas a aceitarem seu diagnóstico.
Membro: STM em estágio IV, oligometástases com volume tumoral limitado ou linfonodos regionais
Faltam dados para orientar o tratamento ideal desses pacientes. Recomenda-se o encaminhamento a um oncologista com experiência no tratamento de STM e a inclusão em ensaios clínicos é incentivada.[11] A preferência do paciente, a capacidade funcional, a disponibilidade de tratamentos e a localização e os sintomas da metástase influenciam a estratégia de tratamento.
O tratamento do tumor primário pode incluir cirurgia, terapia sistêmica, radioterapia ou quimiorradiação. O tratamento cirúrgico definitivo de STM metastático iniciado na fase adulta continua sendo uma opção, principalmente com metástases de pequeno volume nos pulmões. Para obter mais informações sobre radioterapia ou opções de terapia sistêmica de primeira linha para STM avançado ou metastático, consulte a seção: doença irressecável em estádio II, III ou estádio IV selecionado.
As opções para o manejo de metástases incluem metastasectomia com ou sem radioterapia ou terapia sistêmica, radioterapia/radioterapia estereotáxica corporal (SBRT), procedimentos de ablação, procedimentos de embolização ou observação.[11]
Pacientes com envolvimento de linfonodos (incluindo doença metastática linfonodal regional isolada) devem ser submetidos à dissecção de linfonodos regionais com ou sem radioterapia.[11]
Metastasectomia
A metastasectomia é o padrão para pacientes com doença oligometastática principalmente pulmonar; no entanto, o modo de controle local pode depender de fatores como capacidade funcional, preferência do paciente, localização/acessibilidade da lesão, capacidade de preservar a função normal do tecido e morbidade prevista de uma modalidade de tratamento.[11]
Radioterapia estereotáxica corporal (SBRT)
A SBRT administra doses ablativas de radiação aos tumores usando imobilização especializada do paciente, planejamento de tratamento e orientação por imagem para garantir um alto grau de precisão e facilitar a proteção do tecido normal adjacente. É comumente usada para tratar tumores que envolvem os pulmões, fígado, ossos, linfonodos e outros locais anatômicos.[11]
A SBRT pode ser considerada para pacientes com:[11]
Doença oligometastática
Doença oligoprogressiva com outros locais da doença estáveis ou controlados por terapia sistêmica
Que necessitam de tratamento para um tumor dentro de um campo previamente irradiado
A dose e o fracionamento devem ser determinados por um rádio-oncologista experiente com base nas restrições do tecido normal.[11]
Procedimentos de ablação
A ablação de tumores envolve a aplicação de terapias térmicas ou não térmicas a um tumor para causar a morte celular.[11]
A ablação térmica atinge a destruição do tecido pela indução de hipotermia extrema (crioablação) ou hipertermia (ablação por radiofrequência, ablação por micro-ondas, ablação a laser e ultrassonografia focalizada de alta intensidade).
A ablação não térmica, como a eletroporação irreversível, resulta em lesão permanente da membrana celular.
O tipo de ablação usado deve ser baseado no tamanho do tumor, localização e estruturas críticas adjacentes para otimizar o efeito do tratamento e, ao mesmo tempo, limitar potenciais eventos adversos. A ablação pode incluir lesões em alvo, além de uma margem de tecido radiologicamente normal para garantir o tratamento local completo.
As terapias ablativas podem beneficiar os pacientes:[11]
Com metástases irressecáveis
Com comorbidades médicas que proíbem a ressecção cirúrgica
Cuja doença progride apesar das terapias convencionais
Como terapia de manutenção para pacientes que alcançaram a estabilidade da doença após quimioterapia
Com metástases musculoesqueléticas dolorosas, para paliação da dor
Foi demonstrado que o tratamento ablativo local de metástases hepáticas melhora a sobrevida global em pacientes com doença oligometastática. Altas taxas de controle local podem ser obtidas com ablação térmica percutânea para pacientes com metástases pulmonares. A ablação percutânea é uma opção eficaz para o controle local do tumor no contexto de doença oligometastática e alívio da dor de sarcomas metastáticos no sistema musculoesquelético.[11]
Pacientes com coagulopatia incorrigível, infecção ativa na área de tratamento planejada ou se não for possível deslocar ou proteger estruturas críticas adjacentes não devem ser submetidos à ablação guiada por imagem.[11]
Procedimentos de embolização (metástases não pulmonares)
Pacientes com doença metastática dominante no fígado ou com comorbidades clínicas que impedem a ressecção cirúrgica podem ser considerados para terapias direcionadas por cateter, que incluem embolização transarterial (branda), quimioembolização transarterial e radioembolização transarterial. Pacientes cuja doença progride apesar das terapias convencionais também podem ser considerados para tratamentos transarteriais.[11]
Essas terapias demonstraram ser tratamentos seguros para doença progressiva, com altas taxas de controle local da doença e sobrevida global.
Pacientes com coagulopatia incorrigível, infecção ativa na área de tratamento planejada ou insuficiência hepática descompensada não devem ser submetidos a procedimentos de embolização.[11]
Membro: STM em estádio IV, metástases disseminadas
As opções de tratamento para pacientes com metástases disseminadas incluem terapia sistêmica paliativa, radioterapia, cirurgia, observação se assintomático, procedimentos de ablação ou procedimentos de embolização para metástases não pulmonares.[11] Para obter mais informações sobre procedimentos de ablação ou embolização, consulte a seção Membro: STM em estádio IV, oligometástases com volume tumoral limitado ou linfonodos regionais
Tratamento sistêmico
Os esquemas terapêuticos de primeira linha de escolha incluem os seguintes.[11]
Esquemas baseados em antraciclinas:
Doxorrubicina
epirrubicina
Doxorrubicina lipossomal
Doxorrubicina associada a ifosfamida e mesna
Ifosfamida associada a epirrubicina e mesna
Somente sarcomas positivos para fusão do gene NTRK (independentemente do subtipo de sarcoma de tecidos moles):
Larotrectinibe
Entrectinibe
Repotrectinibe
As linhas subsequentes de terapia paliativa para doença metastática incluem:
Pazopanibe
eribulina
Trabectedina
Somente sarcomas positivos para fusão do gene NTRK (independentemente do subtipo de sarcoma de tecidos moles)
Repotrectinibe (se não tiver sido administrado anteriormente)
Pazopanibe:
Tem como alvo múltiplas tirosina quinases e é recomendado para STM tipo tumores estromais não gastrointestinais e não adipocíticos metastáticos (não TEGI). No ensaio PALETTE de fase 3 (pazopanibe explorado em STM), os pacientes anteriormente tratados com quimioterapia que receberam pazopanibe tiveram uma sobrevida livre de progressão mediana mais longa (4.6 meses) em comparação com aqueles que receberam placebo (1.6 mês).[59] Houve uma tendência de melhora da sobrevida global com pazopanibe, embora isso não tenha sido estatisticamente significativo. As toxicidades comuns e graves foram fadiga, aminotransferases elevadas, diarreia e hipertensão.
Eribulina:
Uma opção para pacientes com lipossarcoma de alto grau que receberam anteriormente um esquema contendo antraciclinas. Em um estudo de fase 3, aberto e randomizado, a eribulina prolongou a sobrevida global por aproximadamente 2 meses em comparação com a dacarbazina em pacientes com leiomiossarcoma ou lipossarcoma (13.5 meses vs. 11.5 meses, p = 0.017).[60] Na análise de subgrupos, a sobrevida global foi significativa apenas nos pacientes com lipossarcoma.
Trabectedina:
Recomendada para pacientes com lipossarcoma irressecável (ou metastático) ou leiomiossarcoma refratário a um esquema quimioterápico que contenha antraciclina. Em um ensaio clínico randomizado de fase 3 avaliando a eficácia da trabectedina versus dacarbazina em leiomiossarcoma de grau alto ou intermediário e lipossarcoma, observou-se uma melhora estatisticamente significativa na sobrevida livre de progressão entre os pacientes que recebem trabectedina (4.2 versus 1.5 meses), sem melhora na sobrevida global.[61] Eventos adversos graves foram limitados principalmente a neutropenia e elevação reversível de testes da função hepática.
Membro: doença recorrente
A recorrência local do STM de membro é tratada de acordo com o estádio e o local, como em pacientes com tumor primário.[11]
A recorrência de doença regional isolada metastática ou de linfonodos deve ser tratada com dissecção de linfonodos regionais para envolvimento nodal com ou sem radioterapia, com ou sem tratamento sistêmico.[11]
Recorrência de metástase em um único órgão e volume tumoral limitado que são passíveis de tratamento local, as opções de tratamento recomendadas incluem:[11]
Metastasectomia com ou sem terapia sistêmica neoadjuvante ou adjuvante
SBRT com ou sem terapia sistêmica
Procedimentos de ablação
Procedimentos de embolização
Observação, se assintomático
As opções paliativas para o tratamento de metástases disseminadas recorrentes incluem:[11]
Terapia sistêmica
Radioterapia/SBRT
Cirurgia
Observação, se assintomático
melhores cuidados de suporte
Procedimentos de ablação
Procedimentos de embolização (metástases não pulmonares)
STM retroperitoneal/abdominal: ressecável (primário ou recorrente)
A cirurgia para obter margens oncologicamente apropriadas é fundamental para desfechos bem-sucedidos e é recomendada como tratamento de primeira linha para pacientes com STM retroperitoneal/intra-abdominal.[11] O principal determinante da sobrevida em longo prazo com STM intra-abdominal em adultos (normalmente lipossarcoma e tumores estromais gastrointestinais) é atingir margens livres.[10] É importante observar que a eventual letalidade do lipossarcoma intra-abdominal é extremamente alta, embora isso não aconteça para a doença de membro do mesmo subtipo histológico. Acredita-se que isso se deva totalmente à habilidade de atingir margens livres.
A radioterapia neoadjuvante deve ser considerada para pacientes com tumores considerados de alto risco para recorrência local.[11]
Considere a terapia sistêmica neoadjuvante para pacientes com alto risco de doença metastática ou se for necessário rebaixamento do estadiamento para facilitar a ressecção.[11]
Pacientes tratados com terapia neoadjuvante devem então ser submetidos à cirurgia para obter margens oncologicamente adequadas, com ou sem radioterapia intraoperatória.[11]
Radioterapia neoadjuvante para STM retroperitoneal/abdominal, ressecável
Se a radioterapia neoadjuvante for prevista, a radioterapia de intensidade modulada (IMRT) e outras técnicas avançadas de radiação guiada por imagem são recomendadas.[11]
Os dados sugerem que a radiação pré-operatória melhora o controle local, embora a sobrevida global não seja alterada.[62] A dose máxima tolerada de radioterapia geralmente é mais baixa para tumores retroperitoneais que para sarcomas de membro devido às limitações de dose dos órgãos adjacentes (fígado, rins, intestino).
Terapia sistêmica neoadjuvante para STM retroperitoneal/abdominal, ressecável
Os esquemas preferenciais para terapia sistêmica neoadjuvante incluem:[11]
Doxorrubicina associada a ifosfamida e mesna
Ifosfamida associada a epirrubicina e mesna
Tratamento adjuvante para STM retroperitoneal/abdominal, ressecável
As opções de tratamento adjuvante dependem dos desfechos cirúrgicos e dos achados clínicos ou patológicos após a cirurgia. A radioterapia adjuvante não deve ser administrada rotineiramente, e a terapia sistêmica adjuvante só deve ser considerada se os pacientes apresentarem alto risco de doença metastática.[11] Os esquemas preferenciais para terapia sistêmica adjuvante incluem:[11]
Doxorrubicina associada a ifosfamida e mesna
Ifosfamida associada a epirrubicina e mesna
STM retroperitoneal/abdominal: irressecável (primário ou recorrente)
Pacientes com doença primária ou recorrente irressecável podem considerar terapia sistêmica com ou sem radioterapia, seguida de exames de imagem para avaliar a possível resposta ao tratamento.[11] Se o tumor se tornou ressecável após o tratamento, consulte a seção: STM retroperitoneal/abdominal: ressecável.
Se o tumor permanecer irressecável após o tratamento, as opções incluem terapia sistêmica alternativa, radioterapia paliativa, cirurgia paliativa ou melhores cuidados de suporte.[11]
STM retroperitoneal/abdominal: doença metastática, órgão único e volume tumoral limitado, passível de tratamento local
A escolha da modalidade de controle local é individualizada e deve levar em consideração a capacidade funcional, a localização e acessibilidade da lesão, a preferência do paciente, a capacidade de preservar a função normal do tecido e os efeitos colaterais previstos do tratamento.[11]
As opções de tratamento para pacientes com tumor de órgão único retroperitoneal/abdominal em estágio IV e volume tumoral limitado passível de tratamento local incluem:[11]
Metastasectomia com ou sem terapia sistêmica neoadjuvante ou adjuvante com ou sem radioterapia
SBRT com ou sem terapia sistêmica
Procedimentos de ablação
Procedimentos de embolização (metástases não pulmonares)
Observação
Para mais informações, consulte a seção Membro: STM em estádio IV, oligometástases com volume tumoral limitado ou linfonodos regionais.
Pacientes com envolvimento de linfonodos (incluindo doença metastática linfonodal regional isolada) devem ser submetidos à dissecção de linfonodos regionais com ou sem radioterapia.[11]
STM retroperitoneal/abdominal: metástases disseminadas
As opções de paliação incluem:[11]
Terapia sistêmica
Radioterapia/SBRT
Cirurgia
Observação, se assintomático
melhores cuidados de suporte
Procedimentos de ablação
Procedimentos de embolização (metástases não pulmonares)
Tumor estromal gastrointestinal (TEGI): ressecável com morbidade mínima
O tratamento recomendado para pacientes com TEGI com morbidade mínima inclui ressecção cirúrgica completa com tratamento sistêmico adjuvante.[41][44][63] Os TEGIs são frágeis e precisam ser manuseados com cuidado. Uma abordagem minimamente invasiva pode ser considerada para certos TEGIs, se a localização anatômica permitir, realizada por cirurgiões experientes em técnicas minimamente invasivas.[41]
Terapia sistêmica adjuvante
Para pacientes com tumores completamente removidos (R0/R1), a observação é recomendada para aqueles com doença de baixo risco ou tumores não sensíveis ao imatinibe.[41]
O adjuvante imatinibe é recomendado para pacientes com risco significativo de recorrência. Os pacientes são considerados de risco médio ou alto se tiverem tumores sensíveis ao imatinibe; no entanto, a duração ideal do imatinibe adjuvante é desconhecida.[41]
Os dados dão suporte ao uso de imatinibe adjuvante em pacientes com mutação KIT ou do receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas alfa (PDGFRA) (exceto mutações no exon 18 do PDGFRA insensíveis a imatinibe) considerada com risco médio ou alto de recorrência. A avaliação de risco é baseada em fatores como tamanho do tumor e taxa mitótica/campos de grande aumento (HPFs).[41]
Níveis de risco para TEGI gástrico:[41]
Risco elevado:
Tamanho do tumor: >5 cm a ≤10 cm; taxa mitótica: >5 mitoses/50 HPFs
Tamanho do tumor: >10 cm; taxa mitótica: >5 mitoses/50 HPFs
Risco moderado:
Tamanho do tumor: >2 cm a ≤5 cm; taxa mitótica: >5 mitoses/50 HPFs
Tamanho do tumor: >10 cm; taxa mitótica: ≤5 mitoses/50 HPFs
Baixo risco
Tamanho do tumor: >5 cm a ≤10 cm; taxa mitótica: ≤5 mitoses/50 HPFs
Muito baixo risco
Tamanho do tumor: >2 cm a ≤5 cm; taxa mitótica: ≤5 mitoses/50 HPFs
Níveis de risco para TEGI não gástrico (inclui TEGI do intestino delgado e colorretal):
Alto risco
Tamanho do tumor: ≤2 cm; taxa mitótica: >5 mitoses/50 HPFs, dados insuficientes, alto
Tamanho do tumor: >2 cm a ≤5 cm; taxa mitótica: >5 mitoses/50 HPFs
Tamanho do tumor: >5 cm a ≤10 cm; taxa mitótica: >5 mitoses/50 HPFs, dados insuficientes, alto
Tamanho do tumor: >10 cm; taxa mitótica: ≤5 mitoses/50 HPFs
Tamanho do tumor: >10 cm; taxa mitótica: >5 mitoses/50 HPFs
Moderado
Tamanho do tumor: >5 cm a ≤10 cm; taxa mitótica: ≤5 mitoses/50 HPFs, dados insuficientes, moderado
Baixo risco
Tamanho do tumor: >2 cm a ≤5 cm; taxa mitótica: ≤5 mitoses/50 HPFs
No caso de "dados insuficientes", critérios de risco para jejuno/íleo são recomendados.
Evidências sugerem que o imatinibe adjuvante deve ser administrado por pelo menos 3 anos, pois demonstrou prolongar a sobrevida em comparação com 1 ano de imatinibe adjuvante. Entretanto, é preciso cautela em pacientes com insuficiência cardíaca ou baixa expectativa de vida, pois o imatinibe tem efeitos adversos como diarreia, fadiga, anemia e edema.[64][65][66]
Tumor estromal gastrointestinal (TEGI): ressecável com morbidade significativa
É recomendado testar tumores para mutação antes de iniciar a terapia neoadjuvante para garantir que o tumor tenha um genótipo que provavelmente se beneficiará do tratamento.[41]
Terapia neoadjuvante
Pacientes com TEGI operável, mas cuja ressecção provavelmente cause morbidade significativa (por exemplo, TEGI localmente avançado que precisaria de ressecção multivisceral ou pacientes com comorbidades não elegíveis para cirurgia) devem ser tratados com terapia neoadjuvante com inibidor de tirosina quinase (TKI), com intenção de reduzir o tamanho do tumor antes da cirurgia.[41][67][68] A ressecção oferece a melhor chance de sucesso no tratamento.
A terapia neoadjuvante deve ser considerada somente se a morbidade cirúrgica puder ser reduzida pela redução do tumor no pré-operatório. Podem ser necessários seis meses de tratamento neoadjuvante para atingir a resposta máxima. Quando a resposta máxima for alcançada, considere a ressecção cirúrgica.[41]
Esquemas preferenciais para terapia neoadjuvante:[41]
Mutações KIT ou PDGFRA (excluindo mutações do exon 18 do PDGFRA que são insensíveis ao imatinibe, incluindo D842V)
Imatinibe
TEGI com mutações do exon 18 do PDGFRA que são insensíveis ao imatinibe (incluindo PDGFRA D842V)
avapritinibe
TEGI positivo para fusão gênica de NTRK
Larotrectinibe
Entrectinibe
Repotrectinibe
TEGI deficiente em SDH
sunitinibe
TEGI com mutação BRAF V600E
Dabrafenibe associado a trametinibe
A terapia neoadjuvante deve ser monitorada para avaliar a resposta e a adesão.Decisões relativas à adequação e ao momento da ressecção deve, ser tomadas pelo oncologista e pelo cirurgião após a resposta ideal ou a doença estável sustentada.[41]
Pacientes que atingem resposta ou doença estável com tratamento neoadjuvante
A terapia com imatinibe pode ser mantida após a ressecção completa (R0/R1) para pacientes com TEGI sensível a imatinibe e risco médio ou alto de recorrência.[41] Os dados dão suporte ao uso de imatinibe adjuvante por, pelo menos, 3 anos.[65]
Para pacientes tratados com avapritinibe, larotrectinibe, entrectinibe, sunitinibe ou dabrafenibe associado a trametinibe neoadjuvante, a observação é recomendada após a ressecção completa.[41]
Pacientes com tumores não passíveis de cirurgia após tratamento neoadjuvante
Caso a ressecção não seja possível, a terapia sistêmica direcionada deve ser continuada até a evolução do tumor ou até que haja efeitos adversos intoleráveis.[41]
Tumor estromal gastrointestinal (TEGI): irressecável
Os esquemas de terapia sistêmica preferenciais para TEGI irressecável incluem:[41]
Mutações sensíveis ao imatinibe (excluindo mutações do exon 18 do PDGFRA que são insensíveis ao imatinibe, incluindo D842V)
Imatinibe
TEGI com mutações do exon 18 do PDGFRA que são insensíveis ao imatinibe (incluindo PDGFRA D842V)
avapritinibe
TEGI positivo apenas para fusão gênica de NTRK
Larotrectinibe
Entrectinibe
Repotrectinibe
TEGI deficiente em SDH
sunitinibe
Regorafenib
Pazopanibe
Imatinibe associado a binimetinibe
TEGI com mutação BRAF V600E
Dabrafenibe associado a trametinibe
Os tumores com uma mutação exon 9 do KIT tratados com imatinibe têm uma taxa de resposta e de sobrevida livre de progressão menores que os tumores com mutação exon 11 do KIT.[69] No entanto, foi constatado que imatinibe em altas doses melhora os desfechos e deve ser considerado em pacientes com mutação no exon 9 do KIT.[41] Um ensaio clínico de fase 3, randomizado, aberto e de longo prazo, com pacientes com TEGI avançado demonstrou que a interrupção do tratamento com imatinibe em pacientes com TEGI sem progressão está associada à progressão rápida, resistência mais rápida ao imatinibe e sobrevida global mais curta no acompanhamento de longo prazo, em comparação com a continuação do imatinibe em pacientes após 3 e 5 anos de uso de imatinibe.[70]
Em um estudo de fase 1 de pacientes com TEGI positivo para mutação do exon 18 D842V do PDGFRA, o avapritinibe resultou em taxas de resposta de 88% no geral.[71]
Caso o TEGI apresente resposta ao tratamento sistêmico, a ressecção pode ser reconsiderada.Caso a ressecção não seja possível e a doença continue estável, o tratamento deve ser continuado até que o tumor evolua ou que ocorram efeitos adversos intoleráveis.[41]
Tumor estromal gastrointestinal (TEGI): progressivo
O tratamento para pacientes que apresentam progressão apesar da terapia anterior dependerá se a progressão da doença é limitada ou disseminada.[41]
TEGI progressivo limitado
Pacientes com TEGI progressivo limitado devem continuar com a mesma dose de TKI e considerar as seguintes opções para lesões que progridem com imatinibe ou avapritinibe:
Ressecção (se viável)
Procedimentos de ablação ou embolização ou quimioembolização
Radioterapia paliativa para lesões sintomáticas
Ou se tratado anteriormente com imatinibe em dose padrão:
Troca para sunitinibe
Aumento da dose de imatinibe conforme tolerado (se previamente tratado com imatinibe em dose padrão; pode ser mais eficaz para pacientes com mutação do exon 9 do KIT)
Procedimentos de ablação
A modalidade de ablação é baseada no tamanho do tumor, localização e estruturas críticas adjacentes para otimizar o efeito do tratamento e, ao mesmo tempo, limitar potenciais eventos adversos. A ablação pode incluir lesões em alvo, além de uma margem de tecido radiologicamente normal para garantir o tratamento local completo. Técnicas termoprotetoras passivas e ativas adjuvantes, como a hidrodissecção, podem ser usadas para proteger estruturas críticas adjacentes durante a ablação percutânea.
Para pacientes com TEGI progressivo limitado que foram tratados anteriormente com um TKI, a ablação térmica é viável e segura.[41] A ablação intraoperatória pode ser complementar à ressecção cirúrgica para obter resposta completa em pacientes com doença metastática que, de outra forma, seriam inoperáveis.[41]
As contraindicações absolutas para a ablação guiada por imagem incluem:[41]
Coagulopatia incorrigível
Infecção ativa na área de tratamento planejada
Incapacidade de deslocar ou proteger estruturas críticas adjacentes (relativa com base na discussão de risco-benefício)
Procedimentos de embolização/quimioembolização
Terapias intra-arteriais específicas incluem embolização transarterial (branda) (TAE) e quimioembolização transarterial (TACE).[41]
A TAE envolve a administração de agentes embólicos nas artérias hepáticas que irrigam tumores hepáticos com o objetivo de estase e pode ser considerada para o tratamento de metástases hepáticas refratárias ao imatinibe ou ao imatinibe com sunitinibe.[41]
A TACE consiste em TACE convencional, que envolve infusão direcionada de agentes quimioterápicos, além de agentes embólicos e lipiodol no suprimento de sangue tumoral, e pode ser um tratamento eficaz e bem tolerado em pacientes com TEGI com metástases hepáticas não responsivas a TKIs.[41]
As contraindicações absolutas para embolização ou quimioembolização incluem:[41]
Coagulopatia incorrigível
Infecção ativa na área de tratamento planejada
Insuficiência hepática descompensada
TEGI progressivo generalizado (sistêmico disseminado)
Pacientes com capacidade funcional de 0-2 que apresentam progressão com imatinibe ou avapritinibe devem considerar mudar para um TKI alternativo. A experiência clínica sugere que a descontinuação da terapia com TKI, mesmo no contexto de doença progressiva, pode acelerar o ritmo de progressão da doença e agravar os sintomas.[41] Aumento da dose de imatinibe conforme tolerado (se previamente tratado com imatinibe em dose padrão; pode ser mais eficaz para pacientes com mutação do exon 9 do KIT).[41]
Progressão local ou generalizada de TEGI
Outras opções de tratamento para pacientes com progressão local ou generalizada da doença incluem um ensaio clínico, uma biópsia repetida para identificar mutações incomuns que podem ter terapia direcionada correspondente ou o melhor cuidado de suporte.[41] A reintrodução do imatinibe pode ser considerada para alívio dos sintomas e deve ser considerada como parte dos melhores cuidados de suporte.[41]
Tumor estromal gastrointestinal (TEGI): recorrentes ou metastáticos
A terapia sistêmica direcionada ao longo da vida é recomendada para pacientes com TEGI recorrente ou metastático sensível a TKI até que ocorra a progressão, momento em que os pacientes devem ser tratados dependendo se a progressão é limitada ou generalizada (consulte as seções: progressão limitada ou generalizada do TEGI).[41] A observação pode ser considerada para tumores com deficiência de SDH ou mutações NF1 que não apresentam mutações em KIT/PDGFRA, pois a maioria, mas não todos, tem comportamento mais indolente.[41]
Doença residual macroscópica (ressecção R2) e ruptura tumoral devem ser tratadas como doença metastática.[41]
A terapia sistêmica guiada molecularmente é a terapia primária para TEGI metastático.[41] (Para opções de terapia sistêmica preferenciais, consulte a seção: ressecável com morbidade significativa ou doença irressecável.)
A cirurgia (citorredução peritoneal e/ou metastasectomia hepática) pode ser indicada na seguinte ordem:[41]
Doença em estádio IV após uma resposta favorável à terapia sistêmica, quando a citorredução completa da doença peritoneal e/ou hepática pode ser realizada por um cirurgião experiente.
Progressão unifocal da doença refratária à terapia com TKI quando outros locais da doença apresentam resposta favorável à terapia.
Doença progressiva multifocal de baixo volume que pode ser ressecada com segurança.
Manejo de sangramento, obstrução ou perfuração sintomáticos.
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