Abordagem

Os métodos usados para tratar o carcinoma de células escamosas (CCE) variam a depender do tipo, do tamanho e do sítio do tumor, da história, comorbidades e estado imunológico do paciente, e do médico responsável. O tratamento pode ser cirúrgico, localmente destrutivo (crioterapia, eletrocautério, terapia fotodinâmica) ou farmacológico.[75][87] O tratamento sistêmico, usando quimioterapia (oral, intravenosa e intra-arterial), causa respostas objetivas em CCEs cutâneos localmente avançados que não são passíveis de cura local.[88]

Os filtro solares com proteção contra raios ultravioleta (UV)-A e UV-B ou bloqueadores solares devem ser recomendados para prevenção secundária. De modo similar, os conselhos de usar proteção física contra o sol com roupas e chapéus e de evitar o sol devem ser enfatizados.[43][68]

Os filtro solares com proteção contra raios ultravioleta (UV)-A e UV-B ou bloqueadores solares devem ser recomendados para prevenção secundária. De modo similar, os conselhos de usar proteção física contra o sol com roupas e chapéus e de evitar o sol devem ser enfatizados.[43][68]

Manejo pré-tratamento

Em casos de incerteza diagnóstica, deve-se obter, antes do planejamento de qualquer tratamento, uma histopatologia por meio de uma biópsia que seja uma amostra representativa da lesão apresentada.[87]

As diretrizes do Reino Unido recomendam que, antes de realizar uma biópsia diagnóstica ou aplicar algum tipo de manejo (por exemplo, crioterapia), sejam implementadas as seguintes etapas:[87]

  • Registre a dimensão máxima da lesão (diâmetro em mm) e o estado imunológico do paciente.

  • Tire uma fotografia de boa qualidade da lesão para o prontuário do paciente.

  • Em caso de doença presente em vários lugares, as lesões tratadas devem ser marcadas nas fotografias para evitar uma cirurgia no local errado.

Todas as opções de tratamento devem ser discutidas com os pacientes e cuidadores antes de tomar uma decisão sobre o manejo.[87]

carcinoma de células escamosas (CCE) in situ (doença de Bowen)

O CCE limitado à epiderme pode ser tratado com opções não cirúrgicas, como quimioterapia tópica, tratamento destrutivo e terapia fotodinâmica.[75]

As evidências de revisões sistemáticas que comparam tipos de tratamento não excisional para o CCE variam. Uma revisão concluiu que nenhum tipo de tratamento é superior a outro, uma segunda revisão subsequente não conseguiu chegar a conclusões firmes devido à evidência de baixa qualidade, e uma terceira revisão sistemática relatou que a eletrocoagulação e a crioterapia, em combinação com a curetagem, são mais efetivas que a terapia fotodinâmica, a fluoruracila ou o imiquimode no tratamento do CCE.[89][90][91]

Os pacientes devem ser acompanhados de perto, e os tumores que reaparecerem ou não responderem devem ser removidos.

Todos os receptores de transplantes de órgãos sólidos que apresentam doença de Bowen devem ser tratados de maneira proativa, incluindo terapia de campo com fluoruracila e um limiar baixo para biópsia, para descartar um CCE invasivo.[86]

Quimioterapia tópica

A quimioterapia tópica com esquemas baseados em fluoruracila (por exemplo, fluoruracila com ou sem calcipotriol) é preferencial.[75] A fluoruracila tem como alvo células anormais, fornecendo altas concentrações locais deste agente quimioterápico sem efeitos sistêmicos adversos, e demonstrou ter uma taxa de eliminação significativa para o CCE.[92][93]​​​ A vantagem dessa abordagem é que diversas lesões em uma área afetada são tratadas. Além disso, o tratamento pode ser realizado em casa. As lesões com resposta clínica ficarão erosivas depois de alguns dias a semanas dependendo da concentração do medicamento e da frequência de aplicação. Depois do estádio de crostas, as erosões são novamente epitelizadas, deixando a pele citologicamente normal.

Terapia destrutiva

A terapia destrutiva pode incluir vermilionectomia ablativa a laser, suavização ablativa da pele, peelings químicos, crioterapia, curetagem e eletrocoagulação.[75]

A destruição local com nitrogênio líquido (crioterapia) geralmente é aplicada.[94][95]​ Isso normalmente resulta no protelamento da formação de uma vesícula ou bolha. Nos pacientes com pele mais escura, a crioterapia pode causar hipopigmentação no longo prazo.

Eletrodissecação e curetagem constituem outro método comum, mas com risco de despigmentação e cicatrização.[96] O dermatologista faz a curetagem do tumor clinicamente aparente com um instrumento redondo e pontiagudo e coagula o leito da ferida com corrente elétrica até secá-lo. A escara é curetada mais duas vezes com a subsequente eletrodissecação.

A laserterapia demonstrou ser uma alternativa aceitável à cirurgia para lesões de baixo risco no tronco e nos membros de pacientes com CCE.[97]

Terapia fotodinâmica

A terapia fotodinâmica é amplamente usada e é comparável a outros métodos. Por meio dela, um fotossensibilizador tópico, como o ácido 5-aminolevulínico ou o ácido metilaminolevulínico, induz o acúmulo de protoporfirina que resulta em morte celular com a exposição à luz visível.[98]​ Os estudos têm demonstrado que a eficácia da terapia fotodinâmica é semelhante à, ou maior, que as outras terapias tradicionais, como a crioterapia e a eletrocoagulação e curetagem, com desfechos cosméticos superiores.[98][99] A terapia fotodinâmica é uma opção para pacientes com tumores em locais onde a cicatrização de feridas é lenta/ruim, no caso de tumores múltiplos e/ou grandes, e onde a cirurgia seria difícil ou invasiva.[100]​​​

O tratamento pode resultar em peeling ou na formação de crostas ou bolhas, e pode ocorrer hiperpigmentação na pele com pigmento escuro.

Radioterapia

A radioterapia é uma opção para o tratamento da doença de Bowen, especialmente nos casos que são considerados irressecáveis ou em pacientes que não são bons candidatos à cirurgia. Uma alta taxa de controle tumoral, com morbidade mínima e preservação dos tecidos normais, foi demonstrada.[101]

CCE invasivo

Os pacientes com CCE de baixo risco podem ser tratados com eletrocoagulação e curetagem, remoção por lâmina, excisão clínica padrão ou cirurgia micrográfica de Mohs.[75] A radioterapia pode ser usada para os pacientes que recusarem a cirurgia.[75] Para os pacientes com CCE de risco alto ou muito alto, quando a cirurgia ou a radioterapia tiverem alta probabilidade de cura, os tratamentos primários podem incluir a excisão clínica padrão ou a cirurgia micrográfica de Mohs com radiação.[75]

O CCE de baixo risco é definido como:[75]

  • Tumor primário

  • Localizado no tronco ou nos membros

  • Tamanho ≤2 cm

  • Clinicamente bem definido

  • Histologia bem ou moderadamente diferenciada

  • Profundidade de invasão <2 mm e nenhuma invasão além da gordura subcutânea

O CCE de alto risco é definido como:[75]

  • Tumor de qualquer tamanho localizado na cabeça, pescoço, mãos, pés, regiões pré-tibial e anogenital

  • Tumor do tronco ou membros de tamanho 2-4 cm

  • Tumor recorrente

  • Clinicamente pouco definido

  • Tumor em pessoa com imunossupressão

  • Tumor em sítio de radioterapia prévia ou de um processo inflamatório crônico

  • Presença de sintomas neurológicos

  • Tumor de crescimento rápido

  • Profundidade de invasão 2-6 mm

  • Envolvimento perineural

  • Subtipo histológico acantolítico, adenoescamoso ou metaplásico

O CCE de risco muito alto é definido como:[75]

  • Tamanho do tumor >4 cm (qualquer localização)

  • Histologia pouco diferenciada ou desmoplásica

  • Profundidade de invasão >6 mm ou invasão além da gordura subcutânea. Células tumorais dentro da bainha nervosa de um nervo mais profundo que a derme, ou medindo ≥0.1 mm

  • Envolvimento linfático ou vascular

Excisão clínica padrão

No primeiro caso, a excisão cirúrgica padrão deve ser oferecida a pessoas com CCE ressecável.[75] A taxa de cura de 5 anos com a excisão padrão para o CCE primário é de 92%; a taxa de cura para o CCE recorrente é de 77%.[102] Ao realizar a cirurgia, as margens periféricas do tumor devem ser determinadas sob uma luz forte com ampliação ou dermatoscopia.

As diretrizes do Reino Unido recomendam a excisão com uma margem cirúrgica periférica clínica de ≥4 mm, ≥6 mm ou ≥10 mm, para o CCE cutâneo de baixo risco, alto risco ou muito alto risco, respectivamente.[87] Nos EUA, a excisão padrão com uma margem clínica de 4 mm a 6 mm é recomendada para o CCE cutâneo local de baixo risco; é necessária uma margem cirúrgica mais ampla, com controle intraoperatório da margem e avaliação pós-operatória para os tumores de alto risco.​[75][85]​​​

No Reino Unido, é recomendada uma depuração histológica ≥1 mm da excisão do CCE em todas as margens.[87] Isso é alcançado através da excisão de tecidos profundos e periféricos suficientes. Para lesões móveis, a margem profunda deve estar dentro do próximo plano cirúrgico livre. Para lesões profundamente infiltradas em qualquer local, alcançar uma margem livre/não envolvida pode requerer a excisão da fáscia, músculo, osso ou estruturas subjacentes. Sempre que possível, as margens não envolvidas devem ser confirmadas histologicamente.[87]

Nos EUA, a biópsia à apresentação é também recomendada com excisão subsequente, com a recomendação de uma margem clínica de 4-6 mm em primeira instância para os tumores de baixo risco. Diretrizes dos EUA recomendam que tumores de alto risco sejam avaliados caso a caso.[75]

Cirurgia micrográfica de Mohs

Pode ser usada para tumores em áreas esteticamente sensíveis (por exemplo, rosto), tumores >2 cm de diâmetro e em todos os tumores recorrentes.

A cirurgia de Mohs fornece a maior taxa de cura para CCE, sendo >97% para tumores primários. Além disso, ela permite a preservação ideal do tecido, pois somente as áreas adicionais que possuem tumores são removidas.[103][104]​ As taxas de recorrência local após a Mohs foram relatadas em 16%, com as taxas de metástase nodal em 3% para pacientes com carcinoma verrucoso.[105]

Em 2012, a American Academy of Dermatology, o American College of Mohs Surgery, a American Society for Dermatologic Surgery Association e a American Society for Mohs Surgery publicaram critérios de uso apropriados para a cirurgia micrográfica de Mohs, que detalham indicações específicas para a realização da cirurgia de Mohs.[106]

Remoção por lâmina

A remoção por lâmina é uma opção para alguns CCE de baixo risco. Ela é mais adequada para as lesões dérmicas e epidérmicas.[75] O tumor é removido fazendo-se um corte transversal em forma de tigela com um bisturi por baixo da lesão.[107]

Radioterapia

A radioterapia adjuvante pode ser indicada para pacientes com margens positivas ou negativas.[75] Para os não candidatos a cirurgia, a radioterapia definitiva pode ser considerada após discussão com uma equipe multidisciplinar.[75]

CCE metastático

CCE de alto risco (isto é, lesões maiores e mais invasivas), invasão perineural ou metástase de linfonodos regionais exigem encaminhamento para uma equipe multidisciplinar ou, na ausência desta, para um oncologista.[75][87]​

O tratamento pode incluir tratamento neoadjuvante, cirurgia (excisão do tumor e dos linfonodos envolvidos) e terapia sistêmica com ou sem radioterapia.[75][108][109]​

Tratamento neoadjuvante

O tratamento neoadjuvante com cemiplimabe, um anticorpo monoclonal humano direcionado ao receptor de morte programada-1 (PD-1) nas células T, pode ser considerado para pacientes com CCE, após discussão multidisciplinar, se o tumor apresentar crescimento muito rápido, metástase em trânsito, invasão linfovascular, for quase ressecável ou a cirurgia por si só puder não ser curativa ou puder resultar em limitação funcional significativa.[75] Ensaios de fase inicial demonstraram resultados promissores para pacientes com CCE tratados com cemiplimabe neoadjuvante.[110][111][112]

Inibidores de checkpoints imunológicos

O tratamento com cemiplimabe ou pembrolizumabe, anticorpos monoclonais anti-PD-1, pode ser utilizado em pacientes com doença localmente recorrente ou metastática não passível de cirurgia ou radioterapia.[75] Na Europa e no Reino Unido, apenas o cemiplimabe está aprovado para esta indicação.[113][114]​ Um estudo retrospectivo, observacional e multicêntrico relatou que dados do mundo real confirmaram a eficácia e a segurança do cemiplimabe para pacientes com CCE avançado, mas essa eficácia pode diferir ligeiramente entre as regiões da Europa e dos EUA, o que pode estar associado a diferentes causas genéticas.[115]

Terapia sistêmica com ou sem radioterapia

Para os pacientes com CCE irressecável, a radioterapia com terapia sistêmica concomitante com cisplatina, a carboplatina com ou sem paclitaxel ou um anticorpo monoclonal inibidor de EGFR (por exemplo, cetuximabe) pode ser considerada em casos selecionados.[75] Um ensaio clínico deve ser considerado para esses pacientes.[75]

Para não candidatos à cirurgia, para quem a radioterapia curável não for viável, que não forem adequados ou que tiverem progredido com inibidores de checkpoint imunológico e ensaios clínicos, a terapia sistêmica isolada com carboplatina associada a paclitaxel (com ou sem cetuximabe) ou um inibidor de EGFR isolado (por exemplo, cetuximabe) pode ser considerada.[75]

Estudos demonstraram eficácia dos inibidores de EGFR na redução de CCEs que não são passíveis de cirurgia, especialmente de cabeça e pescoço.[116][117] Algumas evidências sugerem que os inibidores de EGFR podem ser considerados para pacientes com CCEc avançado que têm contraindicações ou que progridem com anticorpos monoclonais anti-PD-1.[118]​​

Radioterapia

A radioterapia pode ser usada como adjuvante ao tratamento cirúrgico para o CCE metastático e demonstrou melhorar os desfechos em pacientes com margens pós-operatórias positivas ou negativas.[75][108][119]​ Há algumas evidências que sugerem que podem-se observar desfechos melhores nos pacientes com CCE de alto risco com a inibição de checkpoint imunológico e a radioterapia pós-operatória concomitantes ou sequenciais.[120]

Terapia de manutenção

Os retinoides orais têm conseguido evitar a recorrência e a progressão, principalmente em pacientes imunossuprimidos (por exemplo, pacientes com AIDS, receptores de transplantes de órgãos sólidos), e em pacientes com tumores agressivos de início precoce, alta exposição ao sol e pele com pigmentação clara.[43][75][121]

receptores de transplantes de órgãos sólidos

Todos os receptores de transplante de órgão sólido devem ser avaliados por um dermatologista, com estratificação de risco com base nos principais fatores de risco (por exemplo, transplante de múltiplos órgãos, câncer de pele pré-transplante, fototipagem de Fitzpatrick, informações demográficas, tipo de esquema de imunossupressão), e atribuídos a um cronograma de triagem (a cada 3 ou 6 meses ou anualmente).[86]

Diretrizes baseadas em consenso fazem as seguintes recomendações sobre a prevenção do carcinoma de células escamosas em receptores de transplante de órgão sólido:[12]

  • Crioterapia para ceratose actínica dispersa

  • Biópsia de qualquer lesão que represente suspeita de carcinoma ceratinócito invasivo

  • Terapia de campo com fluoruracila tópica para ceratoses actínicas quando agrupadas em uma área anatômica; se as ceratoses actínicas forem espessas, a terapia de campo e a crioterapia são recomendadas.

  • Combinação de terapia lesão-dirigida e de campo com fluoruracila para pele com cancerização de campo.

  • Terapia com acitretina e discussão sobre a redução da imunossupressão para pacientes que desenvolvem múltiplos cânceres de pele, em alta taxa (10 x CCEs por ano), ou que desenvolvem CCE de alto risco (definido como tumor com risco de aproximadamente ≥20% de metástase nodal).

Cada caso deve ser avaliado de maneira individual por uma equipe multidisciplinar. Para os receptores de transplante de órgãos sólidos que têm alto risco de CCE, a cirurgia micrográfica de Mohs geralmente é recomendada em vez da excisão padrão.

Para pacientes imunossuprimidos com características de alto risco, se a cirurgia de Mohs não for realizada, o American Joint Committee on Cancer recomenda margens de 6-10 mm além de qualquer eritema circundante e ressecção da gordura subcutânea. As características de alto risco incluem invasão na gordura subcutânea, pouca diferenciação, invasão perineural e localização anatômica de alto risco.[75][86]​

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