Algoritmo de tratamento

Observe que as formulações/vias e doses podem diferir entre nomes e marcas de medicamentos, formulários de medicamentos ou localidades. As recomendações de tratamento são específicas para os grupos de pacientes:ver aviso legal

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Doença de Cushing (tumor hipofisário secretor de hormônio adrenocorticotrófico [ACTH])

1ª linha – adenomectomia hipofisária transesfenoidal

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Doença de Cushing (tumor hipofisário secretor de hormônio adrenocorticotrófico [ACTH])
1ª linha – 

adenomectomia hipofisária transesfenoidal

A terapia de primeira linha é a ressecção transesfenoidal do adenoma hipofisário causador realizada por cirurgião experiente.[26][69][112] A cirurgia pode ser feita usando-se uma abordagem endoscópica ou microscópica. Os resultados são comparáveis entre ambas as técnicas para microadenomas.[70] Ainda não está claro se existe potencial benefício incremental com uma abordagem endoscópica para os macroadenomas.[26][70]

Os pacientes com leve excesso de cortisol (provas bioquímicas de hipercortisolemia, mas sem sinais clínicos ou sintomas de síndrome de Cushing ) devem ter a terapia ponderada cuidadosamente porque o benefício da cirurgia não foi demonstrado convincentemente.[68]

Considerar – terapia medicamentosa antes da cirurgia

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Doença de Cushing (tumor hipofisário secretor de hormônio adrenocorticotrófico [ACTH])
Considerar – 

terapia medicamentosa antes da cirurgia

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Um análogo da somatostatina (pasireotida), um agonista da dopamina (cabergolina), um inibidor da esteroidogênese (osilodrostat, cetoconazol, levoketoconazol, metirapona, mitotano, etomidato) ou um antagonista do receptor de glicocorticoide (mifepristona) é ocasionalmente usado em curto prazo para o hipercortisolismo grave antes que outras terapias sejam realizadas.[88][89][90][91]

Análogo da somatostatina: o pasireotide se liga a uma ampla gama de receptores de somatostatina, com uma afinidade muito maior ao receptor de somatostatina 5, que é predominantemente expresso em adenomas corticotróficos. O uso da formulação de pasireotida de liberação regular reduz os níveis de cortisol na maioria dos pacientes, mas normaliza os níveis de cortisol em somente 25% dos pacientes.[92] A formulação de pasireotida de ação prolongada normaliza os níveis de cortisol em 40% dos pacientes.[93] Ela causa hiperglicemia na maioria dos pacientes. Essa terapêutica é direcionada à hipófise e só deve ser usada em pacientes com hipercortisolismo causado por tumores da hipófise secretores do ACTH.[97] Existe um alto risco de hiperglicemia, o que requer uma seleção cuidadosa dos pacientes, e um risco de prolongamento do intervalo QTc.[26]

Agonista dopaminérgico: a cabergolina foi usada off-label no tratamento da doença de Cushing em alguns países.[98]

Inibidores da esteroidogênese: o osilodrostat, o cetoconazol, o levocetoconazol, a metirapona, o mitotano e o etomidato diminuem a produção adrenal de corticosteroide.[89][90][99] Eles só devem ser usados por médicos familiarizados com seu uso. O osilodrostat está aprovado nos EUA e na Europa para uso na doença de Cushing. É um inibidor de 11-beta-hidroxilase potente e rapidamente ativo e, geralmente, é bem tolerado.[99] Existe o risco de hipocortisolismo, hipocalemia e prolongamento do intervalo QTc; um monitoramento cuidadoso para hiperandrogenismo é necessário nas mulheres.[26] O cetoconazol e a metirapona têm início relativamente rápido de inibição da esteroidogênese. Cetoconazol pode causar lesão hepática grave de natureza idiopática e insuficiência adrenal. Seu uso requer orientação especializada e é contraindicado nos pacientes com doença hepática. Se usado, as funções hepática e adrenal devem ser monitoradas antes e durante o tratamento.[100][101] O levocetoconazol é um inibidor da esteroidogênese adrenal aprovado para tratamento nos EUA.[102][103][104] O mitotano tem início de ação lento e janela terapêutica estreita. Raramente é usado para a síndrome de Cushing devido a causas que não sejam o carcinoma de adrenal. O etomidato é raramente usado, sendo reservado apenas para situações de emergência. Ele tem início rápido mas deve ser administrado por via intravenosa.[90]

Antagonista do receptor de glicocorticoide: a mifepristona bloqueia o cortisol a nível do receptor e atenua os efeitos clínicos e bioquímicos associados à elevação do cortisol. A Food and Drug Administration aprovou a mifepristona para o tratamento da hiperglicemia associada com a síndrome de Cushing. Pode ser usado para todas as formas de síndrome de Cushing. Os níveis de cortisol podem aumentar durante a terapêutica com mifepristona devido à inibição do feedback.[105] Dessa forma, os níveis de cortisol não devem ser usados para guiar a terapia nos pacientes tratados com mifepristona.[106]

Os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de insuficiência adrenal.

O ajuste da dose deve se basear em sintomas clínicos, normalização bioquímica de 24 horas do cortisol livre urinário e cortisol salivar noturno (com exceção da mifepristona, na qual o uso do cortisol como marcador não seria confiável).

Opções primárias

osilodrostat: 2 mg por via oral duas vezes ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 60 mg/dia

ou

metirapona: 0.5 a 1 g/dia por via oral administrado em 3-4 doses fracionadas inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 6 g/dia

ou

cetoconazol: 200-600 mg/dia por via oral administrados em 2-3 doses fracionadas inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1600 mg/dia administrados em 2-4 doses fracionadas

ou

levocetoconazol: 150 mg por via oral duas vezes ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1200 mg/dia

ou

pasireotida: 0.3 a 0.9 mg por via subcutânea duas vezes ao dia; 10-40 mg por via intramuscular a cada 4 semanas

ou

cabergolina: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

ou

mifepristona: 300 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1200 mg/dia

Opções secundárias

mitotano: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

Opções terciárias

etomidato: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

Considerar – terapêutica de reposição de corticosteroide pós-cirúrgica

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Doença de Cushing (tumor hipofisário secretor de hormônio adrenocorticotrófico [ACTH])
Considerar – 

terapêutica de reposição de corticosteroide pós-cirúrgica

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Pacientes submetidos a adenomectomia hipofisária podem ficar temporária ou permanentemente dependentes de reposição fisiológica de cortisol. É necessário monitorizar a pressão arterial, verificar os sintomas ortostáticos e avaliar a sensação geral de energia ou fadiga.

Como o hipocortisolismo pós-operatório é preditivo de remissão, alguns centros defendem a suspensão da corticoterapia de rotina após a cirurgia da hipófise e a monitorização dos níveis de cortisol a cada 8 horas ou se ocorrerem sintomas de insuficiência adrenal. Se a insuficiência adrenal ocorrer, ou se forem documentados baixos níveis de cortisol, a corticoterapia deverá ser iniciada. Outros centros iniciam a corticoterapia de rotina imediatamente após a cirurgia e avaliam a remissão do hipercortisolismo posteriormente, durante a fase pós-operatória.[75] Isso é feito medindo-se o cortisol matinal pelo menos 24 horas após a última dose de corticoterapia. Os pacientes com cortisol matinal pós-operatório de <55 nanomoles/L (<2 microgramas/dL) são considerados em remissão e podem passar para um acompanhamento em longo prazo. Os pacientes com cortisol matinal pós-operatório de >138 nanomoles/L (>5 microgramas/dL) exigem avaliação mais cuidadosa e, possivelmente, tratamento adicional. Os pacientes com cortisol matinal entre 55 e 138 nanomoles/L (2 e 5 microgramas/dL) devem ser acompanhados com medições adicionais para a detecção de redução dos níveis matinais de cortisol subsequentes. Os indivíduos com cortisol matinal >55 nanomoles/L (>2 microgramas/dL) após a cirurgia têm 2.5 vezes mais probabilidade de recorrência que aqueles com níveis de cortisol <55 nanomoles/L (<2 microgramas/dL).[71][72][73]

Os corticosteroides costumam ser rapidamente reduzidos a doses fisiológicas em 1 semana ou menos (em geral com alta hospitalar). O teste para verificar se o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) se recuperou poderá ser feito por meio de acompanhamento em 3 meses após a cirurgia. O teste é geralmente um cortisol matinal antes de o paciente tomar a dose matinal de hidrocortisona, se a terapia com hidrocortisona tiver sido mantida. Níveis de cortisol >552 nanomoles/L (>20 microgramas/dL) indicam recuperação do eixo. Níveis <83 nanomoles/L (<3 microgramas/dL) indicam uma necessidade de corticosteroides continuada. Níveis entre 83 nanomoles/L (3 microgramas/dL) e 552 nanomoles/L (20 microgramas/dL) exigem novos testes (teste de estimulação com cosintropina, teste de tolerância à insulina ou teste de metirapona). Uma vez que a recuperação do eixo HHA tiver sido estabelecida, os pacientes precisam ser submetidos a testes para possíveis recorrências. O teste de cortisol salivar parece ser o melhor preditor de recorrência precoce.[73][76]

Opções primárias

hidrocortisona: 10-25 mg por metro quadrado de área de superfície corporal/dia por via oral administrados em 2-3 doses fracionadas; a dose comum é uma dose maior pela manhã (10-15 mg) e uma dose menor ao fim da tarde (5-10 mg)

Considerar – terapia de reposição de hormônios hipofisários pós-cirúrgica

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Considerar – 

terapia de reposição de hormônios hipofisários pós-cirúrgica

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Pode ocorrer qualquer combinação de deficiências.

A levotiroxina é usada para obter T4 livre na metade superior da faixa normal. Um hormônio estimulante da tireoide não deve ser usado para orientar a terapia.[109]

A terapêutica com testosterona é usada para obter um nível de testosterona na faixa normal.[109]

Mulheres com útero intacto que recebem reposição de estrogênio também precisam de 10 dias de progesterona todos os meses em associação com a terapêutica de reposição de estrogênio.

A decisão de tratamento com hormônio do crescimento deve ser individualizada para cada paciente com base nos sintomas, nos benefícios e no risco da terapêutica.[109] A titulação da dose deve ocorrer a cada mês para a obtenção de uma resposta clínica (isto é, nível de energia, sensação de bem-estar e massa corporal magra) e de um nível de fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1) na faixa normal intermediária até a superior, de acordo com a faixa etária.

A desmopressina é ajustada para controlar o débito urinário excessivo sintomático. Isso se baseia na preferência do paciente. O sódio sérico e os sintomas são monitorizados periodicamente para avaliar a adequação do tratamento.[109]

Opções primárias

levotiroxina: 1.8 micrograma/kg/dia por via oral

--E/OU--

testosterona por via transdérmica: 2.5 a 7.5 mg uma vez ao dia, ajustar de acordo com a resposta em homens

ou

cipionato de testosterona: 200 mg por via intramuscular a cada 2 semanas, ajustar de acordo com a resposta em homens

ou

estradiol: 2 mg por via oral uma vez ao dia em mulheres

ou

estrogênios conjugados: 0.625 a 1.25 mg por via oral uma vez ao dia em mulheres

e

medroxiprogesterona: 5-10 mg por via oral uma vez ao dia durante 10 dias por mês em mulheres com o útero intacto e em tratamento com estradiol ou estrogênio

--E/OU--

somatotrofina (recombinante): a dose depende da marca usada; consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

--E/OU--

desmopressina: 0.1 mg por via oral uma a três vezes ao dia

1ª linha – terapia medicamentosa isolada

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1ª linha – 

terapia medicamentosa isolada

O tratamento clínico isolado com um análogo da somatostatina (pasireotida), um agonista dopaminérgico (cabergolina), um inibidor da esteroidogênese (osilodrostat, cetoconazol, levocetoconazol, metirapona, mitotano e etomidato) ou um antagonista do receptor glicocorticoide (mifepristona) tem sido cada vez mais utilizado na prática clínica. A terapia medicamentosa é indicada para controlar a secreção de cortisol nos pacientes com hipercortisolismo leve, ou quando a cirurgia for recusada ou inviável (por exemplo, alto risco cirúrgico, doença metastática).[88][89][90][91] No entanto, há escassez de estudos de alta qualidade sobre a terapia medicamentosa na doença de Cushing, e deve-se ter cuidado ao comparar taxas de eficácia em razão da variabilidade no projeto e na qualidade do estudo.[91]

Análogo da somatostatina: o pasireotide se liga a uma ampla gama de receptores de somatostatina, com uma afinidade muito maior ao receptor de somatostatina 5, que é predominantemente expresso em pacientes com adenomas corticotróficos. O uso da formulação de pasireotida de liberação regular reduz os níveis de cortisol na maioria dos pacientes, mas normaliza os níveis de cortisol em somente 25% dos pacientes.[92] A formulação de pasireotida de ação prolongada normaliza os níveis de cortisol em 40% dos pacientes.[93] Ela causa hiperglicemia na maioria dos pacientes. Essa terapêutica é direcionada à hipófise e só deve ser usada em pacientes com hipercortisolismo causado por tumores da hipófise secretores do ACTH.[97] Existe um alto risco de hiperglicemia, o que requer uma seleção cuidadosa dos pacientes, e um risco de prolongamento do intervalo QTc.[26]

Agonista dopaminérgico: a cabergolina foi usada off-label no tratamento da doença de Cushing em alguns países.[98]

Inibidores da esteroidogênese: o osilodrostat, o cetoconazol, o levocetoconazol, a metirapona, o mitotano e o etomidato diminuem a produção adrenal de corticosteroide.[89][90][99] Eles só devem ser usados por médicos familiarizados com seu uso. O osilodrostat está aprovado nos EUA e na Europa para uso na doença de Cushing. É um inibidor de 11-beta-hidroxilase potente e rapidamente ativo e, geralmente, é bem tolerado.[99] Existe o risco de hipocortisolismo, hipocalemia e prolongamento do intervalo QTc; um monitoramento cuidadoso para hiperandrogenismo é necessário nas mulheres.[26] O cetoconazol e a metirapona têm início relativamente rápido de inibição da esteroidogênese. Cetoconazol pode causar lesão hepática grave de natureza idiopática e insuficiência adrenal. Seu uso requer orientação especializada e é contraindicado nos pacientes com doença hepática. Se usado, as funções hepática e adrenal devem ser monitoradas antes e durante o tratamento.[100][101] O levocetoconazol é um inibidor da esteroidogênese adrenal aprovado para tratamento nos EUA.[102][103][104] O mitotano tem início de ação lento e janela terapêutica estreita. Raramente é usado para a síndrome de Cushing devido a causas que não sejam o carcinoma de adrenal. O etomidato é raramente usado, sendo reservado apenas para situações de emergência. Ele tem início rápido mas deve ser administrado por via intravenosa.[90]

Antagonista do receptor de glicocorticoide: a mifepristona bloqueia o cortisol a nível do receptor e atenua os efeitos clínicos e bioquímicos associados à elevação do cortisol. A Food and Drug Administration aprovou a mifepristona para o tratamento da hiperglicemia associada com a síndrome de Cushing. Pode ser usado para todas as formas de síndrome de Cushing. Os níveis de cortisol podem aumentar durante a terapêutica com mifepristona devido à inibição do feedback.[105] Dessa forma, os níveis de cortisol não devem ser usados para guiar a terapia nos pacientes tratados com mifepristona.[106]

Os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de insuficiência adrenal.

O ajuste da dose deve se basear em sintomas clínicos, normalização bioquímica de 24 horas do cortisol livre urinário e cortisol salivar noturno (com exceção da mifepristona, na qual o uso do cortisol como marcador não seria confiável).

Opções primárias

osilodrostat: 2 mg por via oral duas vezes ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 60 mg/dia

ou

metirapona: 0.5 a 1 g/dia por via oral administrado em 3-4 doses fracionadas inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 6 g/dia

ou

cetoconazol: 200-600 mg/dia por via oral administrados em 2-3 doses fracionadas inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1600 mg/dia administrados em 2-4 doses fracionadas

ou

levocetoconazol: 150 mg por via oral duas vezes ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1200 mg/dia

ou

pasireotida: 0.3 a 0.9 mg por via subcutânea duas vezes ao dia; 10-40 mg por via intramuscular a cada 4 semanas

ou

cabergolina: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

ou

mifepristona: 300 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1200 mg/dia

Opções secundárias

mitotano: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

Opções terciárias

etomidato: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

2ª linha – repetir adenomectomia hipofisária transesfenoidal

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Doença de Cushing (tumor hipofisário secretor de hormônio adrenocorticotrófico [ACTH])
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repetir adenomectomia hipofisária transesfenoidal

Em pacientes que receberam adenomectomia hipofisária transesfenoidal como terapia de primeira linha, uma terapia adicional deve ser considerada nos pacientes com falha da cirurgia hipofisária inicial ou com recorrência da doença. A incidência de recorrência na doença de Cushing é alta, com 50% das recorrências ocorrendo durante os primeiros 50 meses após a primeira cirurgia.[77] A reoperação é frequentemente a terapia preferencial se a cirurgia inicial falhar. Ela deve ser considerada em todos os pacientes com a doença recorrente ou persistente. A cirurgia é efetiva em aproximadamente dois terços dos pacientes.[80][81][82] No entanto, o risco de deficiência hipofisária após a reoperação é de 50%. Ela é significativamente maior que após a terapia cirúrgica inicial.[80]

Os pacientes com leve excesso de cortisol (provas bioquímicas de hipercortisolemia, mas sem sinais clínicos ou sintomas de síndrome de Cushing ) devem ter a terapia ponderada cuidadosamente porque o benefício da cirurgia não foi demonstrado convincentemente.[68]

Considerar – terapia medicamentosa antes da cirurgia

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Considerar – 

terapia medicamentosa antes da cirurgia

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Um análogo da somatostatina (pasireotide), um agonista dopaminérgico (cabergolina), um inibidor da esteroidogênese (osilodrostat, cetoconazol, levocetoconazol, metirapona, mitotano, etomidato) ou um antagonista do receptor glicocorticoide (mifepristone) é usado ocasionalmente para o hipercortisolismo suave, ou em curto prazo para o hipercortisolismo grave, antes de outras terapias serem realizadas.[88][89][90][91]

Análogo da somatostatina: o pasireotide se liga a uma ampla gama de receptores de somatostatina, com uma afinidade muito maior ao receptor de somatostatina 5, que é predominantemente expresso em adenomas corticotróficos. O uso da formulação de pasireotida de liberação regular reduz os níveis de cortisol na maioria dos pacientes, mas normaliza os níveis de cortisol em somente 25% dos pacientes.[92] A formulação de pasireotida de ação prolongada normaliza os níveis de cortisol em 40% dos pacientes.[93] Ela causa hiperglicemia na maioria dos pacientes. Essa terapêutica é direcionada à hipófise e só deve ser usada em pacientes com hipercortisolismo causado por tumores da hipófise secretores do ACTH.[97] Existe um alto risco de hiperglicemia, o que requer uma seleção cuidadosa dos pacientes, e um risco de prolongamento do intervalo QTc.[26]

Agonista dopaminérgico: a cabergolina foi usada off-label no tratamento da doença de Cushing em alguns países.[98]

Inibidores da esteroidogênese: o osilodrostat, o cetoconazol, o levocetoconazol, a metirapona, o mitotano e o etomidato diminuem a produção adrenal de corticosteroide.[89][90][99] Eles só devem ser usados por médicos familiarizados com seu uso. O osilodrostat está aprovado nos EUA e na Europa para uso na doença de Cushing. É um inibidor de 11-beta-hidroxilase potente e rapidamente ativo e, geralmente, é bem tolerado.[99] Existe o risco de hipocortisolismo, hipocalemia e prolongamento do intervalo QTc; um monitoramento cuidadoso para hiperandrogenismo é necessário nas mulheres.[26] O cetoconazol e a metirapona têm início relativamente rápido de inibição da esteroidogênese. Cetoconazol pode causar lesão hepática grave de natureza idiopática e insuficiência adrenal. Seu uso requer orientação especializada e é contraindicado nos pacientes com doença hepática. Se usado, as funções hepática e adrenal devem ser monitoradas antes e durante o tratamento.[100][101] O levocetoconazol é um inibidor da esteroidogênese adrenal aprovado para tratamento nos EUA.[102][103][104] O mitotano tem início de ação lento e janela terapêutica estreita. Raramente é usado para a síndrome de Cushing devido a causas que não sejam o carcinoma de adrenal. O etomidato é raramente usado, sendo reservado apenas para situações de emergência. Ele tem início rápido mas deve ser administrado por via intravenosa.[90]

Antagonista do receptor de glicocorticoide: a mifepristona bloqueia o cortisol a nível do receptor e atenua os efeitos clínicos e bioquímicos associados à elevação do cortisol. A Food and Drug Administration aprovou a mifepristona para o tratamento da hiperglicemia associada com a síndrome de Cushing. Pode ser usado para todas as formas de síndrome de Cushing. Os níveis de cortisol podem aumentar durante a terapêutica com mifepristona devido à inibição do feedback.[105] Dessa forma, os níveis de cortisol não devem ser usados para guiar a terapia nos pacientes tratados com mifepristona.[106]

Os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de insuficiência adrenal.

O ajuste da dose deve se basear em sintomas clínicos, normalização bioquímica de 24 horas do cortisol livre urinário e cortisol salivar noturno (com exceção da mifepristona, na qual o uso do cortisol como marcador não seria confiável).

Opções primárias

osilodrostat: 2 mg por via oral duas vezes ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 60 mg/dia

ou

metirapona: 0.5 a 1 g/dia por via oral administrado em 3-4 doses fracionadas inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 6 g/dia

ou

cetoconazol: 200-600 mg/dia por via oral administrados em 2-3 doses fracionadas inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1600 mg/dia administrados em 2-4 doses fracionadas

ou

levocetoconazol: 150 mg por via oral duas vezes ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1200 mg/dia

ou

pasireotida: 0.3 a 0.9 mg por via subcutânea duas vezes ao dia; 10-40 mg por via intramuscular a cada 4 semanas

ou

cabergolina: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

ou

mifepristona: 300 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1200 mg/dia

Opções secundárias

mitotano: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

Opções terciárias

etomidato: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

Considerar – terapêutica de reposição de corticosteroide pós-cirúrgica

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Considerar – 

terapêutica de reposição de corticosteroide pós-cirúrgica

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Pacientes submetidos a adenomectomia hipofisária podem ficar temporária ou permanentemente dependentes de reposição fisiológica de cortisol. É necessário monitorizar a pressão arterial, verificar os sintomas ortostáticos e avaliar a sensação geral de energia ou fadiga.

Como o hipocortisolismo pós-operatório é preditivo de remissão, alguns centros defendem a suspensão da corticoterapia de rotina após a cirurgia da hipófise e a monitorização dos níveis de cortisol a cada 8 horas ou se ocorrerem sintomas de insuficiência adrenal. Se a insuficiência adrenal ocorrer, ou se forem documentados baixos níveis de cortisol, a corticoterapia deverá ser iniciada. Outros centros iniciam a corticoterapia de rotina imediatamente após a cirurgia e avaliam a remissão do hipercortisolismo posteriormente, durante a fase pós-operatória.[75] Isso é feito medindo-se o cortisol matinal pelo menos 24 horas após a última dose de corticoterapia. Os pacientes com cortisol matinal pós-operatório de <55 nanomoles/L (<2 microgramas/dL) são considerados em remissão e podem passar para um acompanhamento em longo prazo. Os pacientes com cortisol matinal pós-operatório de >138 nanomoles/L (>5 microgramas/dL) exigem avaliação mais cuidadosa e, possivelmente, tratamento adicional. Os pacientes com cortisol matinal entre 55 e 138 nanomoles/L (2 e 5 microgramas/dL) devem ser acompanhados com medições adicionais para a detecção de redução dos níveis matinais de cortisol subsequentes. Os indivíduos com cortisol matinal >55 nanomoles/L (>2 microgramas/dL) após a cirurgia têm 2.5 vezes mais probabilidade de recorrência que aqueles com níveis de cortisol <55 nanomoles/L (<2 microgramas/dL).[71][72][73]

Os corticosteroides costumam ser rapidamente reduzidos a doses fisiológicas em 1 semana ou menos (em geral com alta hospitalar). O teste para verificar se o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) se recuperou poderá ser feito por meio de acompanhamento em 3 meses após a cirurgia. O teste é geralmente um cortisol matinal antes de o paciente tomar a dose matinal de hidrocortisona, se a terapia com hidrocortisona tiver sido mantida. Níveis de cortisol >552 nanomoles/L (>20 microgramas/dL) indicam recuperação do eixo. Níveis <83 nanomoles/L (<3 microgramas/dL) indicam uma necessidade de corticosteroides continuada. Níveis entre 83 nanomoles/L (3 microgramas/dL) e 552 nanomoles/L (20 microgramas/dL) exigem novos testes (teste de estimulação com cosintropina, teste de tolerância à insulina ou teste de metirapona). Uma vez que a recuperação do eixo HHA tiver sido estabelecida, os pacientes precisam ser submetidos a testes para possíveis recorrências. O teste de cortisol salivar parece ser o melhor preditor de recorrência precoce.[73][76]

Opções primárias

hidrocortisona: 10-25 mg por metro quadrado de área de superfície corporal/dia por via oral administrados em 2-3 doses fracionadas; a dose comum é uma dose maior pela manhã (10-15 mg) e uma dose menor ao fim da tarde (5-10 mg)

Considerar – terapia de reposição de hormônios hipofisários pós-cirúrgica

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Considerar – 

terapia de reposição de hormônios hipofisários pós-cirúrgica

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Pode ocorrer qualquer combinação de deficiências. O risco de insuficiência hipofisária após a reoperação é de 50%. Ela é significativamente maior que após a terapia cirúrgica inicial.[80]

A levotiroxina é usada para obter T4 livre na metade superior da faixa normal. Um hormônio estimulante da tireoide não deve ser usado para orientar a terapia.[109]

A terapêutica com testosterona é usada para obter um nível de testosterona na faixa normal.[109]

Mulheres com útero intacto que recebem reposição de estrogênio também precisam de 10 dias de progesterona todos os meses em associação com a terapêutica de reposição de estrogênio.

A decisão de tratamento com hormônio do crescimento deve ser individualizada para cada paciente com base nos sintomas, nos benefícios e no risco da terapêutica.[109] A titulação da dose deve ocorrer a cada mês para a obtenção de uma resposta clínica (isto é, nível de energia, sensação de bem-estar e massa corporal magra) e de um nível de fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1) na faixa normal intermediária até a superior, de acordo com a faixa etária.

A desmopressina é ajustada para controlar o débito urinário excessivo sintomático. Isso se baseia na preferência do paciente. O sódio sérico e os sintomas são monitorizados periodicamente para avaliar a adequação do tratamento.[109]

Opções primárias

levotiroxina: 1.8 micrograma/kg/dia por via oral

--E/OU--

testosterona por via transdérmica: 2.5 a 7.5 mg uma vez ao dia, ajustar de acordo com a resposta em homens

ou

cipionato de testosterona: 200 mg por via intramuscular a cada 2 semanas, ajustar de acordo com a resposta em homens

ou

estradiol: 2 mg por via oral uma vez ao dia em mulheres

ou

estrogênios conjugados: 0.625 a 1.25 mg por via oral uma vez ao dia em mulheres

e

medroxiprogesterona: 5-10 mg por via oral uma vez ao dia durante 10 dias por mês em mulheres com o útero intacto e em tratamento com estradiol ou estrogênio

--E/OU--

somatotrofina (recombinante): a dose depende da marca usada; consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

--E/OU--

desmopressina: 0.1 mg por via oral uma a três vezes ao dia

2ª linha – terapia medicamentosa isolada

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2ª linha – 

terapia medicamentosa isolada

Em pacientes que receberam adenomectomia hipofisária transesfenoidal como terapia de primeira linha, uma terapia adicional deve ser considerada nos pacientes com falha da cirurgia hipofisária inicial ou com recorrência da doença. A incidência de recorrência na doença de Cushing é alta, com 50% das recorrências ocorrendo durante os primeiros 50 meses após a primeira cirurgia.[77] As terapias padrão incluem repetição da cirurgia da hipófise, radioterapia, adrenalectomia bilateral ou terapia medicamentosa.[69][78]

As taxas de sucesso dessas opções de tratamento variam entre 25% (para algumas das terapias medicamentosas) e 100% (adrenalectomia bilateral). As opções de tratamento têm vantagens, limitações e efeitos colaterais específicos, portanto, as decisões de tratamento devem ser individualizadas de acordo com as necessidades específicas do paciente e o risco de complicações.[77][79]

O tratamento clínico tem sido cada vez mais utilizado na prática clínica e é indicado para controlar a secreção de cortisol nos casos de hipercortisolismo persistente ou recorrente após a cirurgia, ou quando a cirurgia é recusada ou inviável (por exemplo, alto risco cirúrgico, doença metastática).[88][89][90][91]

Análogo da somatostatina: o pasireotide se liga a uma ampla gama de receptores de somatostatina, com uma afinidade muito maior ao receptor de somatostatina 5, que é predominantemente expresso em adenomas corticotróficos. O uso da formulação de pasireotida de liberação regular reduz os níveis de cortisol na maioria dos pacientes, mas normaliza os níveis de cortisol em somente 25% dos pacientes.[92] A formulação de pasireotida de ação prolongada normaliza os níveis de cortisol em 40% dos pacientes.[93] Ela causa hiperglicemia na maioria dos pacientes. Essa terapêutica é direcionada à hipófise e só deve ser usada em pacientes com hipercortisolismo causado por tumores da hipófise secretores do ACTH.[97] Existe um alto risco de hiperglicemia, o que requer uma seleção cuidadosa dos pacientes, e um risco de prolongamento do intervalo QTc.[26]

Agonista dopaminérgico: a cabergolina foi usada off-label no tratamento da doença de Cushing em alguns países.[98]

Inibidores da esteroidogênese: o osilodrostat, o cetoconazol, o levocetoconazol, a metirapona, o mitotano e o etomidato diminuem a produção de corticosteroide adrenal e podem ser usados (embora off-label na maioria dos países) no tratamento da síndrome de Cushing. Eles só devem ser usados por médicos familiarizados com seu uso. O osilodrostat está aprovado nos EUA e na Europa para uso na doença de Cushing. Ele é um inibidor da 11-beta-hidroxilase potente e rapidamente ativo, e geralmente é bem tolerado.[99] Existe o risco de hipocortisolismo, hipocalemia e prolongamento do intervalo QTc; um monitoramento cuidadoso para hiperandrogenismo é necessário nas mulheres.[26] O cetoconazol e a metirapona têm início relativamente rápido de inibição da esteroidogênese. Cetoconazol pode causar lesão hepática grave de natureza idiopática e insuficiência adrenal. Seu uso requer orientação especializada e é contraindicado nos pacientes com doença hepática. Se usado, as funções hepática e adrenal devem ser monitoradas antes e durante o tratamento.[100][101] O levocetoconazol é um inibidor da esteroidogênese adrenal aprovado para tratamento nos EUA.[102][103][104] O mitotano tem início de ação lento e janela terapêutica estreita. Raramente é usado para a síndrome de Cushing devido a causas que não sejam o carcinoma de adrenal. O etomidato é raramente usado, sendo reservado apenas para situações de emergência. Ele tem início rápido mas deve ser administrado por via intravenosa.[90]

Antagonista do receptor de glicocorticoide: a mifepristona bloqueia o cortisol a nível do receptor e atenua os efeitos clínicos e bioquímicos associados à elevação do cortisol. A Food and Drug Administration aprovou a mifepristona para o tratamento da hiperglicemia associada com a síndrome de Cushing. Pode ser usado para todas as formas de síndrome de Cushing. Os níveis de cortisol podem aumentar durante a terapêutica com mifepristona devido à inibição do feedback.[105] Dessa forma, os níveis de cortisol não devem ser usados para guiar a terapia nos pacientes tratados com mifepristona.[106]

Os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de insuficiência adrenal.

O ajuste da dose deve se basear em sintomas clínicos, normalização bioquímica de 24 horas do cortisol livre urinário e cortisol salivar noturno (com exceção da mifepristona, na qual o uso do cortisol como marcador não seria confiável).

Opções primárias

osilodrostat: 2 mg por via oral duas vezes ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 60 mg/dia

ou

metirapona: 0.5 a 1 g/dia por via oral administrado em 3-4 doses fracionadas inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 6 g/dia

ou

cetoconazol: 200-600 mg/dia por via oral administrados em 2-3 doses fracionadas inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1600 mg/dia administrados em 2-4 doses fracionadas

ou

levocetoconazol: 150 mg por via oral duas vezes ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1200 mg/dia

ou

pasireotida: 0.3 a 0.9 mg por via subcutânea duas vezes ao dia; 10-40 mg por via intramuscular a cada 4 semanas

ou

cabergolina: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

ou

mifepristona: 300 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1200 mg/dia

Opções secundárias

mitotano: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

Opções terciárias

etomidato: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

2ª linha – radioterapia hipofisária

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Doença de Cushing (tumor hipofisário secretor de hormônio adrenocorticotrófico [ACTH])
2ª linha – 

radioterapia hipofisária

A radioterapia por radioterapia fracionada convencional ou radiocirurgia estereotáxica é mais comumente usada nos pacientes com hipercortisolismo persistente após ressecção incompleta de tumor corticotrófico, particularmente se o tumor for agressivo ou invasivo, ou considerado irressecável.[26] Esta modalidade é, talvez, melhor usada como parte da terapêutica para pacientes com hipercortisolismo residual leve, já que os efeitos completos da terapêutica podem levar vários anos para serem percebidos. A radiação de tumores localizados próximo ao quiasma óptico faz aumentar o risco de dano ao quiasma óptico, e esse risco deve ser considerado antes da terapêutica.

Após 3 a 5 anos, tanto a radioterapia fracionada tradicional como a radiocirurgia estereotáxica atingem remissão em 50% a 60% dos pacientes.[83][84][85]

Existem dados insuficientes para estimar as taxas de recorrência de longo prazo após a terapêutica.

O radioterapia fracionada tradicional e a radiocirurgia estereotáxica têm taxas semelhantes de hipopituitarismo pós-terapêutico.

Considerar – terapia medicamentosa antes da radioterapia

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Doença de Cushing (tumor hipofisário secretor de hormônio adrenocorticotrófico [ACTH])
Considerar – 

terapia medicamentosa antes da radioterapia

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Um análogo da somatostatina (pasireotida), um agonista da dopamina (cabergolina), um inibidor da esteroidogênese (osilodrostat, cetoconazol, levoketoconazol, metirapona, mitotano, etomidato) ou um antagonista do receptor de glicocorticoide (mifepristona) é ocasionalmente usado em curto prazo para o hipercortisolismo grave antes de outras terapias serem realizadas.[88][89][90][91]

Análogo da somatostatina: o pasireotide se liga a uma ampla gama de receptores de somatostatina, com uma afinidade muito maior ao receptor de somatostatina 5, que é predominantemente expresso em adenomas corticotróficos. O uso da formulação de pasireotida de liberação regular reduz os níveis de cortisol na maioria dos pacientes, mas normaliza os níveis de cortisol em somente 25% dos pacientes.[92] A formulação de pasireotida de ação prolongada normaliza os níveis de cortisol em 40% dos pacientes.[93] Ela causa hiperglicemia na maioria dos pacientes. Essa terapêutica é direcionada à hipófise e só deve ser usada em pacientes com hipercortisolismo causado por tumores da hipófise secretores do ACTH.[97] Existe um alto risco de hiperglicemia, o que requer uma seleção cuidadosa dos pacientes, e um risco de prolongamento do intervalo QTc.[26]

Agonista dopaminérgico: a cabergolina foi usada off-label no tratamento da doença de Cushing em alguns países.[98]

Inibidores da esteroidogênese: o osilodrostat, o cetoconazol, o levocetoconazol, a metirapona, o mitotano e o etomidato diminuem a produção adrenal de corticosteroide.[89][90][99] Eles só devem ser usados por médicos familiarizados com seu uso. O osilodrostat está aprovado nos EUA e na Europa para uso na doença de Cushing. É um inibidor de 11-beta-hidroxilase potente e rapidamente ativo e, geralmente, é bem tolerado.[99] Existe o risco de hipocortisolismo, hipocalemia e prolongamento do intervalo QTc; um monitoramento cuidadoso para hiperandrogenismo é necessário nas mulheres.[26] O cetoconazol e a metirapona têm início relativamente rápido de inibição da esteroidogênese. Cetoconazol pode causar lesão hepática grave de natureza idiopática e insuficiência adrenal. Seu uso requer orientação especializada e é contraindicado nos pacientes com doença hepática. Se usado, as funções hepática e adrenal devem ser monitoradas antes e durante o tratamento.[100][101] O levocetoconazol é um inibidor da esteroidogênese adrenal aprovado para tratamento nos EUA.[102][103][104] O mitotano tem início de ação lento e janela terapêutica estreita. Raramente é usado para a síndrome de Cushing devido a causas que não sejam o carcinoma de adrenal. O etomidato é raramente usado, sendo reservado apenas para situações de emergência. Ele tem início rápido mas deve ser administrado por via intravenosa.[90]

Antagonista do receptor de glicocorticoide: a mifepristona bloqueia o cortisol a nível do receptor e atenua os efeitos clínicos e bioquímicos associados à elevação do cortisol. A Food and Drug Administration aprovou a mifepristona para o tratamento da hiperglicemia associada com a síndrome de Cushing. Pode ser usado para todas as formas de síndrome de Cushing. Os níveis de cortisol podem aumentar durante a terapêutica com mifepristona devido à inibição do feedback.[105] Dessa forma, os níveis de cortisol não devem ser usados para guiar a terapia nos pacientes tratados com mifepristona.[106]

Os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de insuficiência adrenal.

O ajuste da dose deve se basear em sintomas clínicos, normalização bioquímica de 24 horas do cortisol livre urinário e cortisol salivar noturno (com exceção da mifepristona, na qual o uso do cortisol como marcador não seria confiável).

Opções primárias

osilodrostat: 2 mg por via oral duas vezes ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 60 mg/dia

ou

metirapona: 0.5 a 1 g/dia por via oral administrado em 3-4 doses fracionadas inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 6 g/dia

ou

cetoconazol: 200-600 mg/dia por via oral administrados em 2-3 doses fracionadas inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1600 mg/dia administrados em 2-4 doses fracionadas

ou

levocetoconazol: 150 mg por via oral duas vezes ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1200 mg/dia

ou

pasireotida: 0.3 a 0.9 mg por via subcutânea duas vezes ao dia; 10-40 mg por via intramuscular a cada 4 semanas

ou

cabergolina: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

ou

mifepristona: 300 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1200 mg/dia

Opções secundárias

mitotano: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

Opções terciárias

etomidato: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

Considerar – terapêutica de reposição de corticosteroide pós-radiação

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Doença de Cushing (tumor hipofisário secretor de hormônio adrenocorticotrófico [ACTH])
Considerar – 

terapêutica de reposição de corticosteroide pós-radiação

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Pacientes submetidos a irradiação hipofisária podem ficar temporária ou permanentemente dependentes de reposição fisiológica de cortisol. Isso pode ocorrer até mesmo anos após a terapêutica. Consequentemente, é necessário monitorizar a insuficiência adrenal durante anos após a radioterapia (por exemplo, monitorização da pressão arterial, verificação dos sintomas ortostáticos e avaliação da sensação geral de energia ou fadiga).

A redução lenta da reposição de corticosteroides poderá ser feita ao longo do tempo se o eixo hipofisário se recuperar.

Opções primárias

hidrocortisona: 10-25 mg por metro quadrado de área de superfície corporal/dia por via oral administrados em 2-3 doses fracionadas; a dose comum é uma dose maior pela manhã (10-15 mg) e uma dose menor ao fim da tarde (5-10 mg)

Considerar – terapia de reposição de hormônio hipofisário pós-radiação

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Doença de Cushing (tumor hipofisário secretor de hormônio adrenocorticotrófico [ACTH])
Considerar – 

terapia de reposição de hormônio hipofisário pós-radiação

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Pode ocorrer qualquer combinação de deficiências.

A levotiroxina é usada para obter T4 livre na metade superior da faixa normal. O TSH não deve ser usado para orientar a terapêutica.[109]

A terapêutica com testosterona é usada para obter um nível de testosterona na faixa normal.[109]

Mulheres com útero intacto que recebem reposição de estrogênio também precisam de 10 dias de progesterona todos os meses em associação com a terapêutica de reposição de estrogênio.

A decisão de tratamento com hormônio do crescimento deve ser individualizada para cada paciente com base nos sintomas, nos benefícios e no risco da terapêutica.[109] A titulação da dose deve ocorrer a cada mês para a obtenção de uma resposta clínica (isto é, nível de energia, sensação de bem-estar e massa corporal magra) e de um nível de fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1) na faixa normal intermediária até a superior, de acordo com a faixa etária.

A desmopressina é ajustada para controlar o débito urinário excessivo sintomático. Isso se baseia na preferência do paciente. O sódio sérico e os sintomas são monitorizados periodicamente para avaliar a adequação do tratamento.[109]

Opções primárias

levotiroxina: 1.8 micrograma/kg/dia por via oral

--E/OU--

testosterona por via transdérmica: 2.5 a 7.5 mg uma vez ao dia, ajustar de acordo com a resposta em homens

ou

cipionato de testosterona: 200 mg por via intramuscular a cada 2 semanas, ajustar de acordo com a resposta em homens

ou

estradiol: 2 mg por via oral uma vez ao dia em mulheres

ou

estrogênios conjugados: 0.625 a 1.25 mg por via oral uma vez ao dia em mulheres

e

medroxiprogesterona: 5-10 mg por via oral uma vez ao dia durante 10 dias por mês em mulheres com o útero intacto e em tratamento com estradiol ou estrogênio

--E/OU--

somatotrofina (recombinante): a dose depende da marca usada; consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

--E/OU--

desmopressina: 0.1 mg por via oral uma a três vezes ao dia

2ª linha – adrenalectomia bilateral

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Doença de Cushing (tumor hipofisário secretor de hormônio adrenocorticotrófico [ACTH])
2ª linha – 

adrenalectomia bilateral

Deve-se considerar a utilização de terapia adicional nos pacientes com falha da cirurgia hipofisária inicial ou com recorrência da doença. A incidência de recorrência na doença de Cushing é alta, com 50% das recorrências ocorrendo durante os primeiros 50 meses após a primeira cirurgia.[77] As terapias padrão incluem repetição da cirurgia da hipófise, radioterapia, adrenalectomia bilateral ou terapia medicamentosa.[69][78]

As taxas de sucesso dessas opções de tratamento variam entre 25% (para algumas das terapias medicamentosas) e 100% (adrenalectomia bilateral). As opções de tratamento têm vantagens, limitações e efeitos colaterais específicos, portanto, as decisões de tratamento devem ser individualizadas de acordo com as necessidades específicas do paciente e o risco de complicações.[77][79]

A adrenalectomia bilateral deve ser considerada nos pacientes com hipercortisolismo grave após uma reoperação inefetiva, ou se o paciente não for candidato a reoperação, dependendo da preferência do paciente e do risco de complicações.

Oferece cura para todos os hipercortisolismos endógenos. Uma metanálise de 37 estudos (1320 pacientes, 82% com doença de Cushing, 13% com síndrome de Cushing ectópica e 5% com hiperplasia adrenal primária) mostrou que a adrenalectomia bilateral é relativamente segura e proporciona o sucesso adequado.[108] Embora a secreção de cortisol residual devido ao tecido adrenal acessório ou aos remanescentes adrenais tenha sido encontrada em 3% a 34%, menos de 2% tiveram uma recidiva da síndrome de Cushing. A maioria dos pacientes apresentou melhora quanto aos sintomas de hipercortisolismo (por exemplo, hipertensão, obesidade ou depressão) após a adrenalectomia bilateral (7 estudos, 195 pacientes).

Cria insuficiência adrenal com a necessidade de reposição de corticosteroide pela vida toda.

Aumenta o risco da síndrome de Nelson, que é uma progressão do adenoma hipofisário secretor de ACTH. Esta progressão pode causar hiperpigmentação de ACTH excessiva e sintomas de compressão intracraniana do crescimento do tumor fora da sela.

Novos métodos laparoscópicos de adrenalectomia permitem recuperação e tolerabilidade mais rápidas.

associado a – terapia de reposição de corticosteroide e mineralocorticoide permanente pós-cirúrgica

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Doença de Cushing (tumor hipofisário secretor de hormônio adrenocorticotrófico [ACTH])
associado a – 

terapia de reposição de corticosteroide e mineralocorticoide permanente pós-cirúrgica

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

É necessário monitorizar a pressão arterial, verificar os sintomas ortostáticos e avaliar a sensação geral de energia ou fadiga em intervalos regulares.

A reposição de glicocorticoides e mineralocorticoides é necessária em pacientes submetidos a adrenalectomia bilateral.

Opções primárias

hidrocortisona: 10-25 mg por metro quadrado de área de superfície corporal/dia por via oral administrados em 2-3 doses fracionadas; a dose comum é uma dose maior pela manhã (10-15 mg) e uma dose menor ao fim da tarde (5-10 mg)

e

fludrocortisona: 0.05 a 0.1 mg por via oral uma vez ao dia

Considerar – terapia medicamentosa antes da cirurgia

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Doença de Cushing (tumor hipofisário secretor de hormônio adrenocorticotrófico [ACTH])
Considerar – 

terapia medicamentosa antes da cirurgia

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Um análogo da somatostatina (pasireotida), um agonista da dopamina (cabergolina), um inibidor da esteroidogênese (osilodrostat, cetoconazol, levoketoconazol, metirapona, mitotano, etomidato) ou um antagonista do receptor de glicocorticoide (mifepristona) é ocasionalmente usado em curto prazo para o hipercortisolismo grave antes de outras terapias serem realizadas.[88][89][90][91]

Análogo da somatostatina: o pasireotide se liga a uma ampla gama de receptores de somatostatina, com uma afinidade muito maior ao receptor de somatostatina 5, que é predominantemente expresso em adenomas corticotróficos. O uso da formulação de pasireotida de liberação regular reduz os níveis de cortisol na maioria dos pacientes, mas normaliza os níveis de cortisol em somente 25% dos pacientes.[92] A formulação de pasireotida de ação prolongada normaliza os níveis de cortisol em 40% dos pacientes.[93] Ela causa hiperglicemia na maioria dos pacientes. Essa terapêutica é direcionada à hipófise e só deve ser usada em pacientes com hipercortisolismo causado por tumores da hipófise secretores do ACTH.[97] Existe um alto risco de hiperglicemia, o que requer uma seleção cuidadosa dos pacientes, e um risco de prolongamento do intervalo QTc.[26]

Agonista dopaminérgico: a cabergolina foi usada off-label no tratamento da doença de Cushing em alguns países.[98]

Inibidores da esteroidogênese: o osilodrostat, o cetoconazol, o levocetoconazol, a metirapona, o mitotano e o etomidato diminuem a produção adrenal de corticosteroide.[89][90][99] Eles só devem ser usados por médicos familiarizados com seu uso. O osilodrostat está aprovado nos EUA e na Europa para uso na doença de Cushing. É um inibidor de 11-beta-hidroxilase potente e rapidamente ativo e, geralmente, é bem tolerado.[99] Existe o risco de hipocortisolismo, hipocalemia e prolongamento do intervalo QTc; um monitoramento cuidadoso para hiperandrogenismo é necessário nas mulheres.[26] O cetoconazol e a metirapona têm início relativamente rápido de inibição da esteroidogênese. Cetoconazol pode causar lesão hepática grave de natureza idiopática e insuficiência adrenal. Seu uso requer orientação especializada e é contraindicado nos pacientes com doença hepática. Se usado, as funções hepática e adrenal devem ser monitoradas antes e durante o tratamento.[100][101] O levocetoconazol é um inibidor da esteroidogênese adrenal aprovado para tratamento nos EUA.[102][103][104] O mitotano tem início de ação lento e janela terapêutica estreita. Raramente é usado para a síndrome de Cushing devido a causas que não sejam o carcinoma de adrenal. O etomidato é raramente usado, sendo reservado apenas para situações de emergência. Ele tem início rápido mas deve ser administrado por via intravenosa.[90]

Antagonista do receptor de glicocorticoide: a mifepristona bloqueia o cortisol a nível do receptor e atenua os efeitos clínicos e bioquímicos associados à elevação do cortisol. A Food and Drug Administration aprovou a mifepristona para o tratamento da hiperglicemia associada com a síndrome de Cushing. Pode ser usado para todas as formas de síndrome de Cushing. Os níveis de cortisol podem aumentar durante a terapêutica com mifepristona devido à inibição do feedback.[105] Dessa forma, os níveis de cortisol não devem ser usados para guiar a terapia nos pacientes tratados com mifepristona.[106]

Os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de insuficiência adrenal.

O ajuste da dose deve se basear em sintomas clínicos, normalização bioquímica de 24 horas do cortisol livre urinário e cortisol salivar noturno (com exceção da mifepristona, na qual o uso do cortisol como marcador não seria confiável).

Opções primárias

osilodrostat: 2 mg por via oral duas vezes ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 60 mg/dia

ou

metirapona: 0.5 a 1 g/dia por via oral administrado em 3-4 doses fracionadas inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 6 g/dia

ou

cetoconazol: 200-600 mg/dia por via oral administrados em 2-3 doses fracionadas inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1600 mg/dia administrados em 2-4 doses fracionadas

ou

levocetoconazol: 150 mg por via oral duas vezes ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1200 mg/dia

ou

pasireotida: 0.3 a 0.9 mg por via subcutânea duas vezes ao dia; 10-40 mg por via intramuscular a cada 4 semanas

ou

cabergolina: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

ou

mifepristona: 300 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1200 mg/dia

Opções secundárias

mitotano: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

Opções terciárias

etomidato: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

síndrome de secreção ectópica do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) ou do hormônio liberador de corticotropina (CRH)

1ª linha – ressecção cirúrgica ou ablação do tumor e metástases

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síndrome de secreção ectópica do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) ou do hormônio liberador de corticotropina (CRH)
1ª linha – 

ressecção cirúrgica ou ablação do tumor e metástases

A ressecção ou ablação de tumores ectópicos produtores de ACTH ou CRH é o modo preferido de terapêutica. Muitos casos apresentam hipercortisolismo grave que exige terapêutica de inibição da esteroidogênese em associação com a cirurgia.

Considerar – terapia medicamentosa antes da cirurgia

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síndrome de secreção ectópica do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) ou do hormônio liberador de corticotropina (CRH)
Considerar – 

terapia medicamentosa antes da cirurgia

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Os pacientes com tumores produtores de ACTH ectópico podem ter hipercortisolismo extremamente grave e necessitar de redução do cortisol antes de serem submetidos à cirurgia. Nesses casos, a terapia com inibidores da esteroidogênese (cetoconazol, levocetoconazol, metirapona, osilodrostat, mitotano, etomidato) ou um antagonista do receptor de glicocorticoide (mifepristona) pode ser usada para bloquear a ação do cortisol ou diminuir os níveis de cortisol na preparação antes da cirurgia.[90]

Esses agentes só devem ser usados por médicos familiarizados com seu uso. O osilodrostat é um potente inibidor oral da esteroidogênese (inibe o esteroide 11-beta-hidroxilase) aprovado nos EUA para o tratamento da doença de Cushing em pacientes nos quais a cirurgia hipofisária não é uma opção ou não foi curativa, e na Europa e no Japão para tratamento da síndrome de Cushing endógena.[26][99] O cetoconazol e a metirapona têm início relativamente rápido de inibição da esteroidogênese. Cetoconazol pode causar lesão hepática grave de natureza idiopática e insuficiência adrenal. Seu uso requer orientação especializada e é contraindicado nos pacientes com doença hepática. Se usado, as funções hepática e adrenal devem ser monitoradas antes e durante o tratamento.[100][101] O levocetoconazol é um inibidor da esteroidogênese adrenal aprovado para tratamento nos EUA.[102][103][104] O mitotano tem início de ação lento e janela terapêutica estreita. Raramente é usado para a síndrome de Cushing devido a causas que não sejam o carcinoma de adrenal. O etomidato é raramente usado, sendo reservado apenas para situações de emergência. Ele tem início rápido mas deve ser administrado por via intravenosa.[90]

a mifepristona bloqueia o cortisol ao nível do receptor e atenua os efeitos clínicos e bioquímicos associados à elevação do cortisol. A Food and Drug Administration aprovou a mifepristona para o tratamento da hiperglicemia associada com a síndrome de Cushing. Pode ser usado para todas as formas de síndrome de Cushing. Os níveis de cortisol podem aumentar durante a terapêutica com mifepristona devido à inibição do feedback.[105] Dessa forma, os níveis de cortisol não devem ser usados para guiar a terapia nos pacientes tratados com mifepristona.[106]

Os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de insuficiência adrenal.

O ajuste da dose deve se basear em sintomas clínicos, normalização bioquímica de 24 horas do cortisol livre urinário e cortisol salivar noturno (com exceção da mifepristona, na qual o uso do cortisol como marcador não seria confiável).

Opções primárias

osilodrostat: 2 mg por via oral duas vezes ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 60 mg/dia

ou

mifepristona: 300 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1200 mg/dia

ou

cetoconazol: 200-600 mg/dia por via oral administrados em 2-3 doses fracionadas inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1600 mg/dia administrados em 2-4 doses fracionadas

ou

levocetoconazol: 150 mg por via oral duas vezes ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1200 mg/dia

ou

metirapona: 0.5 a 1 g/dia por via oral administrado em 3-4 doses fracionadas inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 6 g/dia

Opções secundárias

mitotano: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

Opções terciárias

etomidato: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

Considerar – quimioterapia ou radioterapia para tumor primário

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síndrome de secreção ectópica do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) ou do hormônio liberador de corticotropina (CRH)
Considerar – 

quimioterapia ou radioterapia para tumor primário

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Dependendo da origem do tumor da síndrome de secreção ectópica do ACTH ou CRH, pode ser indicada quimioterapia e/ou radioterapia adjuvante.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

2ª linha – adrenalectomia bilateral

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síndrome de secreção ectópica do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) ou do hormônio liberador de corticotropina (CRH)
2ª linha – 

adrenalectomia bilateral

Deve ser considerada se a ressecção cirúrgica não for possível, dependendo da preferência do paciente e do risco de complicações.

Oferece cura para todos os hipercortisolismos endógenos.

Cria insuficiência adrenal com a necessidade de reposição de corticosteroide pela vida toda.

associado a – terapia de reposição de corticosteroide e mineralocorticoide permanente pós-cirúrgica

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síndrome de secreção ectópica do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) ou do hormônio liberador de corticotropina (CRH)
associado a – 

terapia de reposição de corticosteroide e mineralocorticoide permanente pós-cirúrgica

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

É necessário monitorizar a pressão arterial, verificar os sintomas ortostáticos e avaliar a sensação geral de energia ou fadiga.

A reposição de glicocorticoides e mineralocorticoides é necessária em pacientes submetidos a adrenalectomia bilateral.

Opções primárias

hidrocortisona: 10-25 mg por metro quadrado de área de superfície corporal/dia por via oral administrados em 2-3 doses fracionadas; a dose comum é uma dose maior pela manhã (10-15 mg) e uma dose menor ao fim da tarde (5-10 mg)

e

fludrocortisona: 0.05 a 0.1 mg por via oral uma vez ao dia

Considerar – terapia medicamentosa antes da cirurgia

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síndrome de secreção ectópica do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) ou do hormônio liberador de corticotropina (CRH)
Considerar – 

terapia medicamentosa antes da cirurgia

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Os pacientes com tumores produtores de ACTH ectópico podem ter hipercortisolismo extremamente grave e necessitar de redução do cortisol antes de serem submetidos à cirurgia. Nesses casos, a terapia com inibidores da esteroidogênese (cetoconazol, levocetoconazol, metirapona, osilodrostat, mitotano, etomidato) ou um antagonista do receptor de glicocorticoide (mifepristona) pode ser usada para bloquear a ação do cortisol ou diminuir os níveis de cortisol na preparação antes da cirurgia.[90]

Esses agentes só devem ser usados por médicos familiarizados com seu uso. O osilodrostat é um potente inibidor oral da esteroidogênese (inibe o esteroide 11-beta-hidroxilase) aprovado nos EUA para o tratamento da doença de Cushing em pacientes nos quais a cirurgia hipofisária não é uma opção ou não foi curativa, e na Europa e no Japão para tratamento da síndrome de Cushing endógena.[26][99] O cetoconazol e a metirapona têm início relativamente rápido de inibição da esteroidogênese. Cetoconazol pode causar lesão hepática grave de natureza idiopática e insuficiência adrenal. Seu uso requer orientação especializada e é contraindicado nos pacientes com doença hepática. Se usado, as funções hepática e adrenal devem ser monitoradas antes e durante o tratamento.[100][101] O levocetoconazol é um inibidor da esteroidogênese adrenal aprovado para tratamento nos EUA.[102][103][104] O mitotano tem início de ação lento e janela terapêutica estreita. Raramente é usado para a síndrome de Cushing devido a causas que não sejam o carcinoma de adrenal. O etomidato é raramente usado, sendo reservado apenas para situações de emergência. Ele tem início rápido mas deve ser administrado por via intravenosa.[90]

a mifepristona bloqueia o cortisol ao nível do receptor e atenua os efeitos clínicos e bioquímicos associados à elevação do cortisol. A Food and Drug Administration aprovou a mifepristona para o tratamento da hiperglicemia associada com a síndrome de Cushing. Pode ser usado para todas as formas de síndrome de Cushing. Os níveis de cortisol podem aumentar durante a terapêutica com mifepristona devido à inibição do feedback.[105] Dessa forma, os níveis de cortisol não devem ser usados para guiar a terapia nos pacientes tratados com mifepristona.[106]

Os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de insuficiência adrenal.

O ajuste da dose deve se basear em sintomas clínicos, normalização bioquímica de 24 horas do cortisol livre urinário e cortisol salivar noturno (com exceção da mifepristona, na qual o uso do cortisol como marcador não seria confiável).

Opções primárias

osilodrostat: 2 mg por via oral duas vezes ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 60 mg/dia

ou

mifepristona: 300 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1200 mg/dia

ou

cetoconazol: 200-600 mg/dia por via oral administrados em 2-3 doses fracionadas inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1600 mg/dia administrados em 2-4 doses fracionadas

ou

levocetoconazol: 150 mg por via oral duas vezes ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1200 mg/dia

ou

metirapona: 0.5 a 1 g/dia por via oral administrado em 3-4 doses fracionadas inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 6 g/dia

Opções secundárias

mitotano: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

Opções terciárias

etomidato: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

Considerar – quimioterapia ou radioterapia para tumor primário

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síndrome de secreção ectópica do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) ou do hormônio liberador de corticotropina (CRH)
Considerar – 

quimioterapia ou radioterapia para tumor primário

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Dependendo da origem do tumor da síndrome de secreção ectópica do ACTH ou CRH, pode ser indicada quimioterapia e/ou radioterapia adjuvante.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

3ª linha – terapia medicamentosa isolada

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síndrome de secreção ectópica do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) ou do hormônio liberador de corticotropina (CRH)
3ª linha – 

terapia medicamentosa isolada

É escasso o número de estudos de alta qualidade sobre a terapia medicamentosa da síndrome de Cushing.[91] A decisão sobre qual terapia usar deve ser individualizada para cada paciente, avaliando-se a preferência do paciente e o risco de complicações.[90]

Inibidores da esteroidogênese: o cetoconazol, o levocetoconazol, a metirapona, o osilodrostat, o mitotano e o etomidato diminuem a produção de corticosteroides adrenais e podem ser usados (embora off-label na maioria dos países) no tratamento da síndrome de Cushing.[90] Esses agentes só devem ser usados por médicos familiarizados com seu uso. O osilodrostat é um potente inibidor oral da esteroidogênese (inibe o esteroide 11-beta-hidroxilase) aprovado nos EUA para o tratamento da doença de Cushing em pacientes nos quais a cirurgia hipofisária não é uma opção ou não foi curativa, e na Europa e no Japão para tratamento da síndrome de Cushing endógena.[26][99] O cetoconazol e a metirapona têm início relativamente rápido de inibição da esteroidogênese. Cetoconazol pode causar lesão hepática grave de natureza idiopática e insuficiência adrenal. Seu uso requer orientação especializada e é contraindicado nos pacientes com doença hepática. Se usado, as funções hepática e adrenal devem ser monitoradas antes e durante o tratamento.[101] O levocetoconazol é um inibidor da esteroidogênese adrenal aprovado para tratamento nos EUA.[102][103][104] O mitotano tem início de ação lento e janela terapêutica estreita. Raramente é usado para a síndrome de Cushing devido a causas que não sejam o carcinoma de adrenal. O etomidato é raramente usado, sendo reservado apenas para situações de emergência. Ele tem início rápido mas deve ser administrado por via intravenosa.[90]

Antagonista do receptor de glicocorticoide: a mifepristona bloqueia o cortisol a nível do receptor e atenua os efeitos clínicos e bioquímicos associados à elevação do cortisol. A Food and Drug Administration aprovou a mifepristona para o tratamento da hiperglicemia associada com a síndrome de Cushing. Pode ser usado para todas as formas de síndrome de Cushing. Pode ser usado para todas as formas de síndrome de Cushing. Os níveis de cortisol podem aumentar durante a terapêutica com mifepristona devido à inibição do feedback.[105] Dessa forma, os níveis de cortisol não devem ser usados para guiar a terapia nos pacientes tratados com mifepristona.[106]

Os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de insuficiência adrenal.

O ajuste da dose deve se basear em sintomas clínicos, normalização bioquímica de 24 horas do cortisol livre urinário e cortisol salivar noturno (com exceção da mifepristona, na qual o uso do cortisol como marcador não seria confiável).

Opções primárias

osilodrostat: 2 mg por via oral duas vezes ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 60 mg/dia

ou

mifepristona: 300 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1200 mg/dia

ou

cetoconazol: 200-600 mg/dia por via oral administrados em 2-3 doses fracionadas inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1600 mg/dia administrados em 2-4 doses fracionadas

ou

levocetoconazol: 150 mg por via oral duas vezes ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1200 mg/dia

ou

metirapona: 0.5 a 1 g/dia por via oral administrado em 3-4 doses fracionadas inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 6 g/dia

Opções secundárias

mitotano: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

Opções terciárias

etomidato: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

Considerar – quimioterapia ou radioterapia para tumor primário

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síndrome de secreção ectópica do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) ou do hormônio liberador de corticotropina (CRH)
Considerar – 

quimioterapia ou radioterapia para tumor primário

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Dependendo da origem do tumor da síndrome de secreção ectópica do ACTH ou CRH, pode ser indicada quimioterapia e/ou radioterapia adjuvante.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

independente de hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) devido a carcinoma ou adenoma adrenal unilateral

1ª linha – adrenalectomia unilateral ou ressecção do tumor

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independente de hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) devido a carcinoma ou adenoma adrenal unilateral
1ª linha – 

adrenalectomia unilateral ou ressecção do tumor

Método preferido de terapêutica em pacientes com adenoma adrenal secretor de cortisol unilateral. A adrenalectomia laparoscópica é o método preferido na maioria dos casos. A ressecção completa das glândulas adrenais cura o hipercortisolismo em todos os pacientes sem alto risco de insuficiência adrenal de longo prazo. Adrenalectomia tem um efeito benéfico nos fatores de risco cardiovascular em pacientes com síndrome de Cushing subclínica global e comparada com o tratamento conservador.[110]

Os pacientes com leve excesso de cortisol (provas bioquímicas de hipercortisolemia, mas sem sinais clínicos ou sintomas de síndrome de Cushing ) devem ter a terapia ponderada cuidadosamente porque não foi demonstrado benefício da cirurgia.[51][52]

O carcinoma adrenal é extremamente raro. A terapia de primeira linha em muitos pacientes é a ressecção cirúrgica do tumor; no entanto, no momento do diagnóstico a doença geralmente progrediu além do ponto de eficácia da terapêutica cirúrgica. A eficácia da quimioterapia e das terapêuticas adjuvantes em doenças de estádio inicial ou avançado mostrou resultados mistos em ensaios clínicos; no entanto, os pacientes devem ser considerados para o tratamento com mitotano e a inclusão em ensaios clínicos (se disponíveis).[10]

Considerar – terapia medicamentosa antes da cirurgia

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independente de hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) devido a carcinoma ou adenoma adrenal unilateral
Considerar – 

terapia medicamentosa antes da cirurgia

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Inibidores da esteroidogênese: o cetoconazol, o levocetoconazol, a metirapona, o osilodrostat, o mitotano e o etomidato diminuem a produção adrenal de corticosteroides. Eles são geralmente usados em curto prazo para o hipercortisolismo grave, antes que outras terapias sejam realizadas.[90] Esses agentes só devem ser usados por médicos familiarizados com seu uso. O osilodrostat é um potente inibidor oral da esteroidogênese (inibe o esteroide 11-beta-hidroxilase) aprovado nos EUA para o tratamento da doença de Cushing em pacientes nos quais a cirurgia hipofisária não é uma opção ou não foi curativa, e na Europa e no Japão para tratamento da síndrome de Cushing endógena.[26][99] O cetoconazol e a metirapona têm início relativamente rápido de inibição da esteroidogênese. Cetoconazol pode causar lesão hepática grave de natureza idiopática e insuficiência adrenal. Seu uso requer orientação especializada e é contraindicado nos pacientes com doença hepática. Se usado, as funções hepática e adrenal devem ser monitoradas antes e durante o tratamento.[100][101] O levocetoconazol é um inibidor da esteroidogênese adrenal aprovado para tratamento nos EUA.[102][103][104] O mitotano tem início de ação lento e janela terapêutica estreita. Raramente é usado para a síndrome de Cushing devido a causas que não sejam o carcinoma de adrenal. O etomidato é raramente usado, sendo reservado apenas para situações de emergência. Ele tem início rápido mas deve ser administrado por via intravenosa.[90]

Antagonista do receptor de glicocorticoide: a mifepristona bloqueia o cortisol a nível do receptor e atenua os efeitos clínicos e bioquímicos associados à elevação do cortisol. A Food and Drug Administration aprovou a mifepristona para o tratamento da hiperglicemia associada com a síndrome de Cushing. Pode ser usado para todas as formas de síndrome de Cushing. Os níveis de cortisol podem aumentar durante a terapêutica com mifepristona devido à inibição do feedback.[105] Dessa forma, os níveis de cortisol não devem ser usados para guiar a terapia nos pacientes tratados com mifepristona.[106]

Os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de insuficiência adrenal.

O ajuste da dose deve se basear em sintomas clínicos, normalização bioquímica de 24 horas do cortisol livre urinário e cortisol salivar noturno (com exceção da mifepristona, na qual o uso do cortisol como marcador não seria confiável).

Opções primárias

osilodrostat: 2 mg por via oral duas vezes ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 60 mg/dia

ou

mifepristona: 300 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1200 mg/dia

ou

cetoconazol: 200-600 mg/dia por via oral administrados em 2-3 doses fracionadas inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1600 mg/dia administrados em 2-4 doses fracionadas

ou

levocetoconazol: 150 mg por via oral duas vezes ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1200 mg/dia

ou

metirapona: 0.5 a 1 g/dia por via oral administrado em 3-4 doses fracionadas inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 6 g/dia

ou

mitotano: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

Opções secundárias

etomidato: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

Considerar – quimioterapia ou radioterapia para carcinoma adrenal

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independente de hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) devido a carcinoma ou adenoma adrenal unilateral
Considerar – 

quimioterapia ou radioterapia para carcinoma adrenal

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Dependendo do estádio do carcinoma adrenal, pode ser indicado quimioterapia e/ou radioterapia adjuvante.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

2ª linha – terapia medicamentosa isolada

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independente de hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) devido a carcinoma ou adenoma adrenal unilateral
2ª linha – 

terapia medicamentosa isolada

Inibidores da esteroidogênese: osilodrostat, cetoconazol, levocetoconazol, metirapona, mitotano e etomidato diminuem a produção de corticosteroide adrenal e podem ser usados (embora off-label na maioria dos países) no tratamento de síndrome de Cushing.[90] Esses agentes só devem ser usados por médicos familiarizados com seu uso. O osilodrostat é um potente inibidor oral da esteroidogênese (inibe o esteroide 11-beta-hidroxilase) aprovado nos EUA para o tratamento da doença de Cushing em pacientes nos quais a cirurgia hipofisária não é uma opção ou não foi curativa, e na Europa e no Japão para tratamento da síndrome de Cushing endógena.[26][99] O cetoconazol e a metirapona têm início relativamente rápido de inibição da esteroidogênese. Cetoconazol pode causar lesão hepática grave de natureza idiopática e insuficiência adrenal. Seu uso requer orientação especializada e é contraindicado nos pacientes com doença hepática. Se usado, as funções hepática e adrenal devem ser monitoradas antes e durante o tratamento.[100][101] O levocetoconazol é um inibidor da esteroidogênese adrenal aprovado para tratamento nos EUA.[102][103][104] O mitotano tem início de ação lento e janela terapêutica estreita. Raramente é usado para a síndrome de Cushing devido a causas que não sejam o carcinoma de adrenal. O etomidato é raramente usado, sendo reservado apenas para situações de emergência. Ele tem início rápido mas deve ser administrado por via intravenosa.[90]

Antagonista do receptor de glicocorticoide: a mifepristona bloqueia o cortisol a nível do receptor e atenua os efeitos clínicos e bioquímicos associados à elevação do cortisol. A Food and Drug Administration aprovou a mifepristona para o tratamento da hiperglicemia associada com a síndrome de Cushing. Pode ser usado para todas as formas de síndrome de Cushing. Os níveis de cortisol podem aumentar durante a terapêutica com mifepristona devido à inibição do feedback.[105] Dessa forma, os níveis de cortisol não devem ser usados para guiar a terapia nos pacientes tratados com mifepristona.[106]

Os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de insuficiência adrenal.

O ajuste da dose deve se basear em sintomas clínicos, normalização bioquímica de 24 horas do cortisol livre urinário e cortisol salivar noturno (com exceção da mifepristona, na qual o uso do cortisol como marcador não seria confiável).

Opções primárias

osilodrostat: 2 mg por via oral duas vezes ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 60 mg/dia

ou

mifepristona: 300 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1200 mg/dia

ou

cetoconazol: 200-600 mg/dia por via oral administrados em 2-3 doses fracionadas inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1600 mg/dia administrados em 2-4 doses fracionadas

ou

levocetoconazol: 150 mg por via oral duas vezes ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1200 mg/dia

ou

metirapona: 0.5 a 1 g/dia por via oral administrado em 3-4 doses fracionadas inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 6 g/dia

ou

mitotano: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

Opções secundárias

etomidato: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

Considerar – quimioterapia ou radioterapia para carcinoma adrenal

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independente de hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) devido a carcinoma ou adenoma adrenal unilateral
Considerar – 

quimioterapia ou radioterapia para carcinoma adrenal

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Dependendo do estádio do carcinoma adrenal, pode ser indicado quimioterapia e/ou radioterapia adjuvante.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

independente de hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) devido a doença adrenal bilateral (hiperplasia ou adenoma)

1ª linha – adrenalectomia bilateral

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independente de hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) devido a doença adrenal bilateral (hiperplasia ou adenoma)
1ª linha – 

adrenalectomia bilateral

Terapia de primeira linha em pacientes com doença adrenal bilateral pela formação de nódulos autônomos ou hiperplasia bilateral.

Oferece cura para todos os hipercortisolismos endógenos. Cria insuficiência adrenal com a necessidade de reposição de corticosteroide pela vida toda.

associado a – terapia de reposição de corticosteroide e mineralocorticoide permanente pós-cirúrgica

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independente de hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) devido a doença adrenal bilateral (hiperplasia ou adenoma)
associado a – 

terapia de reposição de corticosteroide e mineralocorticoide permanente pós-cirúrgica

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

É necessário monitorizar a pressão arterial, verificar os sintomas ortostáticos e avaliar a sensação geral de energia ou fadiga.

A reposição de glicocorticoides e mineralocorticoides é necessária em pacientes submetidos a adrenalectomia bilateral.

Opções primárias

hidrocortisona: 10-25 mg por metro quadrado de área de superfície corporal/dia por via oral administrados em 2-3 doses fracionadas; a dose comum é uma dose maior pela manhã (10-15 mg) e uma dose menor ao fim da tarde (5-10 mg)

e

fludrocortisona: 0.05 a 0.1 mg por via oral uma vez ao dia

Considerar – terapia medicamentosa antes da cirurgia

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independente de hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) devido a doença adrenal bilateral (hiperplasia ou adenoma)
Considerar – 

terapia medicamentosa antes da cirurgia

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Inibidores da esteroidogênese: osilodrostat, cetoconazol, levocetoconazol, metirapona, mitotano e etomidato diminuem a produção de corticosteroide adrenal. Eles são geralmente usados em curto prazo para hipercortisolismo grave, antes que outras terapias sejam realizadas.[90] Esses agentes só devem ser usados por médicos familiarizados com seu uso. O osilodrostat é um potente inibidor oral da esteroidogênese (inibe o esteroide 11-beta-hidroxilase) aprovado nos EUA para o tratamento da doença de Cushing em pacientes nos quais a cirurgia hipofisária não é uma opção ou não foi curativa, e na Europa e no Japão para tratamento da síndrome de Cushing endógena.[26][99] O cetoconazol e a metirapona têm início relativamente rápido de inibição da esteroidogênese. Cetoconazol pode causar lesão hepática grave de natureza idiopática e insuficiência adrenal. Seu uso requer orientação especializada e é contraindicado nos pacientes com doença hepática. Se usado, as funções hepática e adrenal devem ser monitoradas antes e durante o tratamento.[100][101] O levocetoconazol é um inibidor da esteroidogênese adrenal aprovado para tratamento nos EUA.[102][103][104] O mitotano tem início de ação lento e janela terapêutica estreita. Raramente é usado para a síndrome de Cushing devido a causas que não sejam o carcinoma de adrenal. O etomidato é raramente usado, sendo reservado apenas para situações de emergência. Ele tem início rápido mas deve ser administrado por via intravenosa.[69]

Antagonista do receptor de glicocorticoide: a mifepristona bloqueia o cortisol a nível do receptor e atenua os efeitos clínicos e bioquímicos associados à elevação do cortisol. A Food and Drug Administration aprovou a mifepristona para o tratamento da hiperglicemia associada com a síndrome de Cushing. Pode ser usado para todas as formas de síndrome de Cushing. Os níveis de cortisol podem aumentar durante a terapêutica com mifepristona devido à inibição do feedback.[105] Dessa forma, os níveis de cortisol não devem ser usados para guiar a terapia nos pacientes tratados com mifepristona.[106]

Os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de insuficiência adrenal.

O ajuste da dose deve se basear em sintomas clínicos, normalização bioquímica de 24 horas do cortisol livre urinário e cortisol salivar noturno (com exceção da mifepristona, na qual o uso do cortisol como marcador não seria confiável).

Opções primárias

osilodrostat: 2 mg por via oral duas vezes ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 60 mg/dia

ou

mifepristona: 300 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1200 mg/dia

ou

cetoconazol: 200-600 mg/dia por via oral administrados em 2-3 doses fracionadas inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1600 mg/dia administrados em 2-4 doses fracionadas

ou

levocetoconazol: 150 mg por via oral duas vezes ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1200 mg/dia

ou

metirapona: 0.5 a 1 g/dia por via oral administrado em 3-4 doses fracionadas inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 6 g/dia

Opções secundárias

mitotano: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

Opções terciárias

etomidato: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

2ª linha – terapia medicamentosa isolada

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independente de hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) devido a doença adrenal bilateral (hiperplasia ou adenoma)
2ª linha – 

terapia medicamentosa isolada

Inibidores da esteroidogênese: osilodrostat, cetoconazol, levocetoconazol, metirapona, mitotano e etomidato diminuem a produção de corticosteroide adrenal e podem ser usados (embora off-label na maioria dos países) no tratamento de síndrome de Cushing.[90] Esses agentes só devem ser usados por médicos familiarizados com seu uso. O osilodrostat é um potente inibidor oral da esteroidogênese (inibe o esteroide 11-beta-hidroxilase) aprovado nos EUA para o tratamento da doença de Cushing em pacientes nos quais a cirurgia hipofisária não é uma opção ou não foi curativa, e na Europa e no Japão para tratamento da síndrome de Cushing endógena.[26][99] O cetoconazol e a metirapona têm início relativamente rápido de inibição da esteroidogênese. Cetoconazol pode causar lesão hepática grave de natureza idiopática e insuficiência adrenal. Seu uso requer orientação especializada e é contraindicado nos pacientes com doença hepática. Se usado, as funções hepática e adrenal devem ser monitoradas antes e durante o tratamento.[101] O levocetoconazol é um inibidor da esteroidogênese adrenal aprovado para tratamento nos EUA.[102][103][104] O mitotano tem início de ação lento e janela terapêutica estreita. Raramente é usado para a síndrome de Cushing devido a causas que não sejam o carcinoma de adrenal. O etomidato é raramente usado, sendo reservado apenas para situações de emergência. Ele tem início rápido mas deve ser administrado por via intravenosa.[90]

Antagonista do receptor de glicocorticoide: a mifepristona bloqueia o cortisol a nível do receptor e atenua os efeitos clínicos e bioquímicos associados à elevação do cortisol. A Food and Drug Administration aprovou a mifepristona para o tratamento da hiperglicemia associada com a síndrome de Cushing. Pode ser usado para todas as formas de síndrome de Cushing. Pode ser usado para todas as formas de síndrome de Cushing. Os níveis de cortisol podem aumentar durante a terapêutica com mifepristona devido à inibição do feedback.[105] Dessa forma, os níveis de cortisol não devem ser usados para guiar a terapia nos pacientes tratados com mifepristona.[106]

Os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de insuficiência adrenal.

O ajuste da dose deve se basear em sintomas clínicos, normalização bioquímica de 24 horas do cortisol livre urinário e cortisol salivar noturno (com exceção da mifepristona, na qual o uso do cortisol como marcador não seria confiável).

Opções primárias

osilodrostat: 2 mg por via oral duas vezes ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 60 mg/dia

ou

mifepristona: 300 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1200 mg/dia

ou

cetoconazol: 200-600 mg/dia por via oral administrados em 2-3 doses fracionadas inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1600 mg/dia administrados em 2-4 doses fracionadas

ou

levocetoconazol: 150 mg por via oral duas vezes ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 1200 mg/dia

ou

metirapona: 0.5 a 1 g/dia por via oral administrado em 3-4 doses fracionadas inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta, máximo de 6 g/dia

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