Abordagem

A decisão mais importante no diagnóstico da síndrome de Cushing é sobre quais pacientes precisam iniciar uma avaliação diagnóstica. Com a epidemia crescente de obesidade e síndrome metabólica (obesidade central com hipertensão e resistência insulínica), muitos pacientes possuem o fenótipo cushingoide, mas a maioria não apresenta a síndrome de Cushing.

Entre as considerações importantes estão o sexo feminino, já que é maior a proporção de síndrome de Cushing entre as mulheres, hipertensão inexplicada (principalmente em pacientes jovens), surgimento de intolerância à glicose ou diabetes, ganho de peso inexplicado, fraturas inexplicadas (devido à osteoporose prematura), hirsutismo, irregularidade menstrual e fraqueza muscular proximal inexplicada. A síndrome de Cushing cria um estado hipercoagulável e está associada ao aumento do risco de doença tromboembólica venosa, como trombose venosa profunda e embolia pulmonar.[1]

História

Todos os pacientes com suspeita de síndrome de Cushing devem ter uma história completa que exclua o uso de glicocorticoide oral, injetável, inalado ou tópico que se manifesta como doença iatrogênica. No mínimo, os pacientes com as seguintes doenças devem ser examinados:[23][24]

  • Características incomuns para a idade (por exemplo, osteoporose ou hipertensão em pacientes jovens)

  • Características menos comuns, como sintomas psiquiátricos inexplicados (incluindo depressão)

  • Nefrolitíase inexplicada

  • Sintomas múltiplos ou progressivos

  • Síndrome do ovário policístico

  • Adenomas hipofisários

  • Adenomas adrenais.[25]

Exame físico

As características clínicas sugestivas da síndrome de Cushing incluem:

  • Fraqueza muscular proximal progressiva

  • Formação de hematomas sem traumas evidentes

  • Pletora ou arredondamento facial

  • Estrias violáceas

  • Adiposidade na região supraclavicular

  • Adiposidade na região dorsocervical.

Crianças que apresentam ganho de peso com redução linear da velocidade de crescimento também devem ser examinadas. Além disso, vários pacientes apresentam aumento de acne na face, no dorso e no peito.

A rápida virilização em mulheres (hirsutismo com início rápido ou aumentado, engrossamento da voz e aumento clitoriano) na presença de excesso de cortisol sugere carcinoma adrenal, que está associado a 50% a 60% de chances de síndrome de Cushing.[10]

Teste bioquímico inicial

Um dos três testes de alta sensibilidade a seguir, ou uma combinação, deve ser usado como exame diagnóstico de primeira linha em pacientes com suspeita de síndrome de Cushing:[23][26][27]

  • Cortisol salivar noturno

  • Teste de supressão noturna com dexametasona 1 mg

  • cortisol urinário livre de 24 horas

O teste de supressão com 2 mg de dexametasona em 48 horas raramente é usado isoladamente, mas pode ser usado em combinação com outros testes. Embora todos os exames diagnósticos incluídos sejam altamente sensíveis e específicos, o teste de supressão com dexametasona foi o mais sensível, enquanto o cortisol urinário livre de 24 horas foi menos sensível.[28]

Confirmação de teste bioquímico

Para aumentar a precisão do diagnóstico, o teste inicial de alta sensibilidade deve ser repetido.[23] Por exemplo, as amostras de cortisol salivar noturno devem ser obtidas em duas noites diferentes.[29][30][31] Da mesma forma, pelo menos duas amostras de cortisol urinário livre de 24 horas devem ser coletadas.[32] De forma alternativa, um segundo teste de alta sensibilidade pode ser realizado: por exemplo, complementando um teste de cortisol salivar noturno com uma medição de cortisol livre urinário de 24 horas.[33] O teste de cortisol salivar noturno é mais preciso no diagnóstico inicial, mas o cortisol salivar noturno pode frequentemente estar normal nos pacientes com doença recorrente/persistente após cirurgia hipofisária, exigindo mais amostras para teste.[34]

Pacientes com testes bioquímicos normais iniciais são susceptíveis de ter Síndrome de Cushing. Se houver suspeita de sintomas ou sinais de progresso, ou de síndrome de Cushing intermitente, a repetição do teste bioquímico pode ser realizada após 6 meses ou no momento em que for presumida a hipersecreção de cortisol.[23]

Os pacientes com qualquer teste bioquímico inicial anormal requerem investigação adicional, e o encaminhamento a um endocrinologista deve ser considerado. Antes de se prosseguir com a avaliação, devem ser descartadas as causas fisiológicas do hipercortisolismo. Essas condições incluem: transtornos psiquiátricos, incluindo depressão, transtornos decorrentes do uso de bebidas alcoólicas, estresse físico, desnutrição, gravidez e talvez obesidade classe III (IMC 40 ou superior) ou síndrome metabólica.[26][35][36][37] Um teste de gravidez urinário deve ser considerado para descartar gravidez, e o exame de glicemia pode revelar concomitantemente intolerância à glicose ou diabetes.

Se vários exames adicionais estiverem anormais, o paciente tem síndrome de Cushing e devem ser realizados exames diagnósticos diferenciais. Níveis de sulfato de desidroepiandrosterona muito elevados são sugestivos de carcinoma adrenocortical, mas não são sensíveis nem específicos.

Algorithm for diagnosis of Cushing syndrome Opens in new window[26]

Testes diagnósticos diferenciais iniciais

Uma vez estabelecido o hipercortisolismo, devem ser solicitados exames adicionais para determinar a etiologia.

O hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) plasmático matinal é o exame preferencial para a diferenciação das síndromes de Cushing dependente e independente de ACTH. Níveis de ACTH suprimidos (<1 picomol/L [<5 picogramas/mL]) sugerem síndrome de Cushing independente de ACTH (embora os ensaios difiram entre diferentes laboratórios), e investigações adicionais devem incluir imagens das glândulas adrenais para identificar uma patologia adrenal que cause hipercortisolismo, como um adenoma.

Níveis de ACTH não suprimidos (>4 picomoles/L [>20 picogramas/mL]) sugerem síndrome de Cushing dependente de ACTH (embora os ensaios sejam diferentes entre os diferentes laboratórios).[1] As investigações adicionais em tais pacientes devem incluir ressonância nuclear magnética (RNM) hipofisária/selar para identificar um adenoma hipofisário secretor de ACTH. Uma sequência de T1 spoiled-gradient echo 3D demonstrou uma sensibilidade maior que a RNM dinâmica para detectar e localizar microadenomas hipofisários em pacientes com síndrome de Cushing.[38]

Os pacientes com síndrome de Cushing dependente de ACTH e um adenoma ≥10 mm na RNM devem proceder ao tratamento. Alguns médicos preferem ter uma confirmação bioquímica adicional com testes de supressão com dexametasona de alta dose antes de iniciar a terapêutica cirúrgica.[39] O uso do teste de supressão com dexametasona em alta dose é uma questão discutível, devido às suas sensibilidade e especificidade variáveis.[40]

Amostra de sangue dos seios petrosos inferiores

Os pacientes com síndrome de Cushing dependente de ACTH têm doença de Cushing (90% a 95%) ou produção de ACTH ectópico (5 a 10%). Aqueles sem lesões definitivas à RNM devem ser submetidos à coleta de amostra de sangue dos seios petrosos inferiores; isso deve ser realizado em um centro especializado devido ao potencial risco para o paciente.[26] Os pacientes com adenomas de 6-9 mm na RNM devem ser submetidos a coleta de amostras de sangue dos seios petrosos inferiores para confirmar o diagnóstico.[26] Até 40% das pacientes com doença de Cushing não terão lesões visíveis em RNM da hipófise/sela túrcica. Os pacientes sem lesões definitivas na RNM também devem ser submetidos à coleta de amostra de sangue dos seios petrosos inferiores.[1][41] O IPSS é o único teste com precisão de diagnóstico suficiente para diferenciar a doença de Cushing da produção de ACTH ectópica.[42][43] Pacientes com gradiente central/periférico na amostra de sangue dos seios petrosos inferiores >2:1 ou 3:1 após a estimulação do hormônio liberador de corticotropina (CRH) têm doença de Cushing e podem ser submetidos a terapia. Os pacientes sem gradiente provavelmente têm produção de ACTH ectópico.[41]

Testes para a síndrome do ACTH ectópico

Pacientes sem gradiente central/periférico na amostra de sangue dos seios petrosos inferiores >2:1 ou 3:1 após a estimulação do CRH devem ser investigados quanto à secreção de ACTH ectópico. Essa avaliação geralmente inclui tomografia computadorizada (TC) do tórax, do abdome e da pelve, para a identificação de tumor secretor do ACTH. Os tumores mais comuns que secretam ACTH são os carcinoides brônquicos ou tímicos. Os outros tumores neuroendócrinos incluem o tumor das ilhotas e o câncer medular de tireoide.[43] Uma RNM do tórax pode ser útil em determinados casos, e outras modalidades de imagem, como a tomografia por emissão de pósitrons com fluordesoxiglucose, a PET 68Ga-DOTATATE por emissão de pósitrons e o exame com octreotida, podem ser usadas em alguns pacientes.[44][45][46][47][48]

Síndrome de Cushing autônoma leve

Esses pacientes têm um adenoma adrenal descoberto casualmente que produz cortisol levemente em excesso (antes conhecida como síndrome de Cushing subclínica). Um leve excesso de cortisol exige uma abordagem especializada e pode ser mais difícil de diagnosticar em função da natureza inerente da doença.[49] Em pacientes com nódulos adrenais descobertos casualmente sem características clínicas da síndrome de Cushing, use o teste de supressão com 1 mg de dexametasona como exame diagnóstico inicial, pois o cortisol urinário livre e o cortisol salivar noturno têm menor sensibilidade nesses pacientes.​[27][50][51]​[52]

Uma metanálise demonstrou que os pacientes com incidentalomas adrenais bilaterais apresentam uma maior prevalência de síndrome de Cushing subclínica em comparação com pacientes com incidentalomas adrenais unilaterais.[53]

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