Abordagem

Não inicie o tratamento até que o diagnóstico esteja firmemente estabelecido e a origem do hipercortisolismo seja reconhecida. Os pacientes com hipercortisolismo moderado a grave devem receber terapia direcionada à causa subjacente. A resolução do excesso de cortisol nesses casos demonstrou reduzir a mortalidade.[66][67]​ Avalie os potenciais benefícios e riscos das opções de terapia nos pacientes com um excesso apenas leve de cortisol (evidência bioquímica de hipercortisolemia, mas sem sinais ou sintomas clínicos de síndrome de Cushing), porque o benefício da cirurgia não foi demonstrado de maneira definitiva.[51][52][68]

Doença de Cushing (adenoma hipofisário)

A doença de Cushing é causada por tumores hipofisários secretores de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). O objetivo final da terapia é remover o adenoma hipofisário causador e normalizar os níveis de cortisol, ao mesmo tempo preservando a função da hipófise.

A terapia de primeira linha é a ressecção transfenoidal (TSS) do adenoma hipofisário causador por um cirurgião experiente.[26][66][69] A cirurgia pode ser feita usando-se uma abordagem endoscópica ou microscópica. Os resultados são comparáveis entre ambas as técnicas para microadenomas.[70] Ainda não está claro se existe potencial benefício incremental com uma abordagem endoscópica para os macroadenomas.[26][70]

[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Algoritmo para o tratamento da doença de Cushing (teste de supressão com dexametasona. IPSS = amostra de sangue dos seios petrosos inferiores. ACTH = hormônio adrenocorticotrófico. *A cirurgia da hipófise deve ser realizada por um cirurgião experiente. †Ausência de adenoma corado com ACTH. §Requer monitoramento vitalício para hipopituitarismo e neoplasias secundárias no campo de radiação. ¶Na dose máxima tolerada do medicamento)Fleseriu M et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Dec;9(12):847-75; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@635d5ce6

Muitos pacientes são medicados com corticosteroides após a cirurgia da hipófise, mas devem ter a remissão avaliada durante a primeira semana do pós-operatório.[68] Isso é feito medindo-se o cortisol matinal pelo menos 24 horas após a última dose de corticoterapia. Os pacientes com cortisol matinal pós-operatório de <55 nanomoles/L (<2 microgramas/dL) são considerados em remissão e podem passar para um acompanhamento em longo prazo. Os pacientes com cortisol matinal pós-operatório de >138 nanomoles/L (>5 microgramas/dL) exigem avaliação mais cuidadosa e, possivelmente, tratamento adicional. Os pacientes com cortisol matinal entre 55 e 138 nanomoles/L (2 e 5 microgramas/dL) devem ser acompanhados com medições adicionais para a detecção de redução dos níveis matinais de cortisol subsequentes. Os indivíduos com cortisol matinal >55 nanomoles/L (>2 microgramas/dL) após a cirurgia têm 2.5 vezes mais probabilidade de recorrência que aqueles com níveis de cortisol <55 nanomoles/L (<2 microgramas/dL).[71][72][73]

O hipocortisolismo pós-operatório é preditivo da remissão, e por isso alguns centros defendem a suspensão da corticoterapia de rotina após a cirurgia da hipófise e a monitorização dos níveis de cortisol a cada 8 horas, ou se ocorrerem sintomas de insuficiência adrenal.[74] Se ocorrer insuficiência adrenal, ou se forem documentados baixos níveis de cortisol, a corticoterapia é iniciada. Outros centros iniciam a corticoterapia de rotina imediatamente após a cirurgia e avaliam a remissão do hipercortisolismo posteriormente, durante a fase pós-operatória.[75] Os corticosteroides costumam ser rapidamente reduzidos a doses fisiológicas em 1 semana ou menos (em geral com alta hospitalar). O teste para verificar se o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) se recuperou poderá ser feito por meio de acompanhamento em 3 meses após a cirurgia. O teste é geralmente um cortisol matinal antes de o paciente tomar a dose matinal de hidrocortisona, se a terapia com hidrocortisona tiver sido mantida. Níveis de cortisol >552 nanomoles/L (>20 microgramas/dL) indicam recuperação do eixo. Níveis <83 nanomoles/L (<3 microgramas/dL) indicam uma necessidade de corticosteroides continuada. Níveis entre 83 nanomoles/L (3 microgramas/dL) e 552 nanomoles/L (20 microgramas/dL) exigem novos testes (teste de estimulação com cosintropina, teste de tolerância à insulina ou teste de metirapona). Uma vez que a recuperação do eixo HHA tiver sido estabelecida, os pacientes precisam ser submetidos a testes para possíveis recorrências. O teste de cortisol salivar parece ser o melhor preditor de recorrência precoce.[73][76]

Deve-se considerar a utilização de terapia adicional nos pacientes com falha da cirurgia hipofisária inicial ou com recorrência da doença. A incidência de recorrência na doença de Cushing é alta, com 50% das recorrências ocorrendo durante os primeiros 50 meses após a primeira cirurgia.[77] As terapias padrão incluem repetição da cirurgia da hipófise, radioterapia, adrenalectomia bilateral ou terapia medicamentosa.[69][78]

As taxas de sucesso dessas opções de tratamento variam entre 25% (para algumas das terapias medicamentosas) e 100% (adrenalectomia bilateral). As opções de tratamento têm vantagens, limitações e efeitos colaterais específicos, portanto, as decisões de tratamento devem ser individualizadas de acordo com as necessidades específicas do paciente e o risco de complicações.[77][79]

A reoperação é frequentemente a terapia preferencial se a cirurgia inicial falhar. Ela deve ser considerada em todos os pacientes com a doença recorrente ou persistente. A cirurgia é efetiva em aproximadamente dois terços dos pacientes.[80][81][82] No entanto, o risco de deficiência hipofisária após a reoperação é de 50%. Ela é significativamente maior que após a terapia cirúrgica inicial.[80] Se a reoperação for ineficaz, ou se um paciente não for candidato à reoperação, outra modalidade deve ser considerada.

A radioterapia por radioterapia fracionada convencional ou radiocirurgia estereotáxica é mais comumente usada nos pacientes com hipercortisolismo persistente após ressecção incompleta de tumor corticotrófico, particularmente se o tumor for agressivo ou invasivo, ou considerado irressecável.[26] A radioterapia permite o controle do hipercortisolismo dentro de 3 a 5 anos em mais da metade dos pacientes.[83][84][85][86][87] Esta modalidade é, talvez, melhor usada como parte da terapêutica para pacientes com hipercortisolismo residual leve, já que os efeitos completos da terapêutica podem levar vários anos para serem percebidos. A radiação de tumores localizados próximo ao quiasma óptico faz aumentar o risco de dano ao quiasma óptico, e esse risco deve ser considerado antes da terapêutica. Também pode ocorrer hipopituitarismo após radioterapia, que é outro risco a ser considerado antes do início da terapêutica. O risco exato do hipopituitarismo após a radioterapia fracionada convencional versus radiocirurgia estereotáxica é incerto, mas parece similar.

Pacientes sem sucesso na re-operação que manifestam hipercortisolismo grave devem ser avaliados para tratamento com terapia médica, adrenalectomia bilateral ou uma combinação destas terapias. A vantagem dessas abordagens é o rápido início de redução nos níveis de cortisol ou bloqueio da ação do cortisol.

O tratamento clínico com um análogo da somatostatina (pasireotida), um agonista dopaminérgico (cabergolina), um inibidor da esteroidogênese (osilodrostat, cetoconazol, levocetoconazol, metirapona, mitotano e etomidato) ou um antagonista do receptor de glicocorticoide (mifepristona) tem sido cada vez mais utilizado na prática clínica. A terapia medicamentosa é indicada para controlar a secreção de cortisol nos pacientes com hipercortisolismo leve, como adjuvante de curto prazo para o hipercortisolismo grave antes que outras terapias sejam realizadas, no pré-operatório para diminuir o período de tempo até que o controle do hipercortisolismo seja alcançado por radioterapia, nos casos com hipercortisolismo persistente ou recorrente após a cirurgia, ou quando a cirurgia é recusada ou inviável (por exemplo, alto risco cirúrgico, doença metastática).[88][89][90][91] No entanto, há escassez de estudos de alta qualidade sobre a terapia medicamentosa na doença de Cushing, e deve-se ter cuidado ao comparar taxas de eficácia em razão da variabilidade no projeto e na qualidade do estudo.[91] Individualize a terapia medicamentosa para pacientes com doença de Cushing com base no quadro clínico, incluindo a gravidade do hipercortisolismo.[26] Em pacientes com doença grave, trate agressivamente para normalizar as concentrações de cortisol (ou a ação do cortisol). Use vários testes seriados do cortisol urinário livre e do cortisol salivar noturno para monitorar os desfechos do tratamento.

  • A pasireotida é um análogo da somatostatina que atinge seletivamente os receptores da somatostatina em adenomas corticotróficos e está sendo usada para tratar clinicamente a doença de Cushing.[89][90] Ela é vinculada a uma grande variedade de receptores da somatostatina, mas com maior afinidade com o receptor 5, que é predominantemente expressado em pacientes com adenomas corticotróficos. O uso da formulação de liberação regular da pasireotida demonstrou reduzir os níveis de cortisol na maioria dos pacientes com doença de Cushing, mas normaliza os níveis de cortisol em somente 25% dos pacientes.[92] A formulação de ação prolongada da pasireotida mostrou normalização em aproximadamente 40% dos pacientes, mas observou-se hiperglicemia em até 80% dos pacientes.[93] Em um estudo foi observado o encolhimento do tumor em 62.5% dos pacientes após 6 meses de tratamento com pasireotide.[94] Cortisol salivar também diminuiu após o tratamento; assim, o cortisol salivar pode ser um biomarcador mais conveniente para seguir na avaliação da resposta ao tratamento em pacientes com doença de Cushing.[95] Uma experiência de 10 anos de duração realizada em um único centro com o pasireotide relatou benefícios bioquímicos e clínicos persistentes em aproximadamente 60% dos pacientes com doença de Cushing.[96] Essa terapêutica é direcionada à hipófise e só deve ser usada em pacientes com hipercortisolismo causado por tumores da hipófise secretores do ACTH.[97] Existe um alto risco de hiperglicemia, o que requer uma seleção cuidadosa dos pacientes, e um risco de prolongamento do intervalo QTc.[26]

  • A cabergolina, um agonista dopaminérgico, foi usada off-label no tratamento da doença de Cushing em alguns países, com resultados limitados.[89][90][98]

  • Os inibidores da esteroidogênese (agentes que diminuem a produção de corticosteroides adrenais, como osilodrostat, cetoconazol, levoketoconazol, metirapona, mitotano e etomidato) podem ser usados (embora off-label em alguns países, exceto o osilodrostat) no tratamento da síndrome de Cushing.[26][89][90]

    • O osilodrostat é um potente inibidor oral da esteroidogênese (inibe o esteroide 11-beta-hidroxilase) aprovado nos EUA para o tratamento da doença de Cushing em pacientes nos quais a cirurgia hipofisária não é uma opção ou não foi curativa, e na Europa e no Japão para tratamento da síndrome de Cushing endógena.[26][99] O osilodrostat reduz rapidamente o cortisol livre urinário com melhoras associadas nos sinais clínicos de hipercortisolismo e, geralmente, é bem tolerado.[99] Existe o risco de hipocortisolismo, hipocalemia e prolongamento do intervalo QTc; um monitoramento cuidadoso para hiperandrogenismo é necessário nas mulheres.[26]

    • O cetoconazol tem início relativamente rápido de inibição da esteroidogênese. Cetoconazol pode causar lesão hepática grave de natureza idiopática e insuficiência adrenal.[90][100][101] Se usado, o fígado e a função adrenal devem ser monitorados antes e durante o tratamento. Seu uso requer orientação especializada e é contraindicado em pacientes com doença hepática.[101]

    • O levocetoconazol é um inibidor da esteroidogênese adrenal aprovado para tratamento nos EUA.[102][103][104]

    • A metirapona oferece rápido início de inibição e pode ser obtida para uso compassivo nos EUA.

    • O mitotano tem propriedades adrenostáticas e adrenolíticas, mas tem eficácia protelada devido ao início de ação lento e uma janela terapêutica estreita.[90] Raramente é usado para a síndrome de Cushing devido a causas que não sejam o carcinoma de adrenal.

    • O etomidato é um agente adrenostático potente com início de ação rápido. É usado apenas em emergências (por exemplo, psicose induzida por hipercortisol) e deve ser administrado por via intravenosa.[90]

  • A mifepristona, um antagonista do receptor de glicocorticoide, bloqueia o efeito do cortisol no nível do receptor e deve ser considerada em pacientes com distúrbios clínicos e metabólicos de hipercortisolismo contínuo com hiperglicemia e/ou diabetes. A Food and Drug Administration aprovou a mifepristona para o tratamento da hiperglicemia associada com a síndrome de Cushing em pacientes com diabetes mellitus do tipo 2. Os níveis de cortisol e ACTH podem aumentar com o uso de mifepristona devido à inibição do feedback.[105] Dessa forma, os níveis de cortisol não devem ser usados para guiar a terapia nos pacientes tratados com mifepristona.[106]

A adrenalectomia bilateral fornece a cura imediata para qualquer causa de hipercortisolismo endógeno, à custa de causar insuficiência adrenal permanente (exigindo reposição de cortisol e mineralocorticoides) e criando um risco de síndrome de Nelson (crescimento do tumor corticotrófico após adrenalectomia). Esta progressão pode causar hiperpigmentação por excesso de ACTH e sintomas de compressão intracraniana por crescimento do tumor fora da sela. Novos métodos laparoscópicos de adrenalectomia permitem recuperação e tolerabilidade mais rápidas.[107] Uma metanálise de 37 estudos (1320 pacientes, 82% com doença de Cushing, 13% com síndrome de Cushing ectópica e 5% com hiperplasia adrenal primária) mostrou que a adrenalectomia bilateral é relativamente segura e proporciona o sucesso adequado.[108] Embora a secreção de cortisol residual devido ao tecido adrenal acessório ou aos remanescentes adrenais tenha sido encontrada em até 34% dos pacientes, menos de 2% tiveram uma recidiva da síndrome de Cushing. A maioria dos pacientes apresentou melhora quanto aos sintomas de hipercortisolismo (por exemplo, hipertensão, obesidade ou depressão) após a adrenalectomia bilateral. O número de crises adrenais por 100 pacientes-anos foi de 9.3, e síndrome de Nelson ocorreu em 21% dos pacientes. O excesso de mortalidade no primeiro ano depois da cirurgia sugere que são necessários cuidados clínicos intensivos para os pacientes após a adrenalectomia bilateral.

Para reposição de hormônios hipofisários não glicocorticoide após a cirurgia hipofisária (qualquer combinação de deficiências pode ocorrer):[109]

  • A levotiroxina é usada para obter T4 livre na metade superior da faixa normal. Um hormônio estimulante da tireoide não deve ser usado para orientar a terapia.

  • A terapêutica com testosterona é usada para obter um nível de testosterona na faixa normal.

  • Mulheres com útero intacto que recebem reposição de estrogênio também precisam de 10 dias de progesterona todos os meses em associação com a terapêutica de reposição de estrogênio.

  • A decisão de tratamento com hormônio do crescimento deve ser individualizada para cada paciente com base nos sintomas, nos benefícios e no risco da terapêutica. A titulação da dose deve ocorrer a cada mês para a obtenção de uma resposta clínica (isto é, nível de energia, sensação de bem-estar e massa corporal magra) e de um nível de IGF-1 na faixa normal intermediária para superior de acordo com a faixa etária.

  • A desmopressina é ajustada para controlar o débito urinário excessivo sintomático. Isso se baseia na preferência do paciente. O sódio sérico e os sintomas são monitorizados periodicamente para avaliar a adequação do tratamento.

Síndrome de Cushing independente do ACTH

A causa mais comum de superprodução de cortisol adrenal é o adenoma adrenal autônomo unilateral. A terapia de primeira linha consiste quase sempre na adrenalectomia unilateral da glândula adrenal afetada. A adrenalectomia laparoscópica é o método preferido na maioria dos casos. A remoção da glândula adrenal afetada é curativa em todos os pacientes com doença adrenal unilateral. Adrenalectomia tem um efeito benéfico nos fatores de risco cardiovascular em pacientes com síndrome de Cushing subclínica global e comparada com o tratamento conservador.[110]

Causas raras da doença independente de ACTH geralmente causam doença adrenal bilateral pela formação de nódulos autônomos ou hiperplasia bilateral.[19][89] Nesses casos, a terapia de primeira linha geralmente exige a adrenalectomia bilateral. A terapia com inibidores da esteroidogênese (osilodrostat, cetoconazol, levocetoconazol, metirapona, mitotano e etomidato) ou um antagonista do receptor de glicocorticoide (mifepristona) pode ser usada para os pacientes que desejarem evitar a adrenalectomia bilateral.[19][90][111] O osilodrostat reduz rapidamente o cortisol livre urinário com melhoras associadas nos sinais clínicos de hipercortisolismo e, geralmente, é bem tolerado.[26][99] O cetoconazol tem início relativamente rápido de inibição da esteroidogênese. O cetoconazol pode causar lesão hepática grave e insuficiência adrenal. Seu uso requer orientação especializada e é contraindicado em pacientes com doença hepática. Se usado, o fígado e a função adrenal devem ser monitorados antes e durante o tratamento.[101] O levocetoconazol é um inibidor da esteroidogênese adrenal aprovado para tratamento nos EUA.[102][103][104] A metirapona oferece rápido início de inibição. O mitotano tem início de ação lento, janela terapêutica estreita e, em geral, só é usado em carcinoma adrenal.[69] O etomidato, usado somente em emergências, tem início rápido mas deve ser administrado por via intravenosa.[69] A mifepristona bloqueia a ação do cortisol, resultando em atenuação dos efeitos do cortisol.

O carcinoma adrenal é uma causa extremamente rara de síndrome de Cushing independente de ACTH. A terapia de primeira linha em muitos pacientes é a ressecção cirúrgica; no entanto, no momento do diagnóstico a doença geralmente progrediu além do ponto de eficácia da terapêutica cirúrgica. A eficácia da quimioterapia e das terapêuticas adjuvantes em doenças de estádio inicial ou avançado mostrou resultados mistos em ensaios clínicos; no entanto, os pacientes devem ser considerados para o tratamento com mitotano e a inclusão em ensaios clínicos (se disponíveis).[10]

Síndrome do ACTH ectópico

A terapia de primeira linha ideal envolve a localização e a ressecção cirúrgica do tumor produtor de ACTH. Não é incomum que a ressecção total desses tumores não seja possível. Quando a ressecção cirúrgica não é possível, as terapias de segunda linha incluem um antagonista do receptor de glicocorticoide (mifepristona), terapia com inibidor da esteroidogênese (osilodrostat, cetoconazol, levocetoconazol, metirapona, mitotano e etomidato) ou adrenalectomia bilateral.[89] A adrenalectomia bilateral é uma terapêutica definitiva, mas os pacientes com tumores produtores de ACTH ectópico podem ter hipercortisolismo extremamente grave e exigirem redução no cortisol antes de serem submetidos à cirurgia. Nesses casos, a mifepristona ou a terapêutica do inibidor da esteroidogênese podem ser usadas para reduzir os níveis de cortisol para adrenalectomia bilateral. O osilodrostat reduz rapidamente o cortisol livre urinário com melhoras associadas nos sinais clínicos de hipercortisolismo e, geralmente, é bem tolerado.[26][99] O cetoconazol tem início relativamente rápido de inibição da esteroidogênese. O cetoconazol pode causar lesão hepática grave e insuficiência adrenal. Seu uso requer orientação especializada e é contraindicado em pacientes com doença hepática. Se usado, o fígado e a função adrenal devem ser monitorados antes e durante o tratamento.[101] O levocetoconazol é um inibidor da esteroidogênese adrenal aprovado para tratamento nos EUA.[102][103][104] A metirapona oferece rápido início de inibição. O mitotano tem início de ação lento, janela terapêutica estreita e, em geral, só é usado em carcinoma adrenal.[69] O etomidato, usado somente em emergências, tem início rápido mas deve ser administrado por via intravenosa.[69] A mifepristona bloqueia a ação do cortisol, resultando em atenuação dos efeitos do cortisol.

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