Etiologia
As síndromes de sobreposição são doenças autoimunes de etiologia desconhecida, cujos fatores causais não são bem definidos. É possível que uma exposição ambiental ainda não identificada possa desencadear a doença em um hospedeiro geneticamente predisposto.
A doença mista do tecido conjuntivo está associada aos antígenos HLA-DR4 e HLA-DR2. A prevalência de alguns subtipos de antígeno HLA é elevada em outras doenças autoimunes, inclusive no lúpus eritematoso sistêmico (HLA-DR2 e HLA-DR3) e na esclerodermia (HLA-DR2, DQA1*0501 e DQB1*0301).
Fisiopatologia
As alterações vasculares proliferativas disseminadas contribuem para várias manifestações clínicas da doença mista do tecido conjuntivo (DMTC). Alterações vasculares obliterativas são comuns nos grandes e pequenos vasos; observa-se uma proliferação intimal com deposição de colágeno associada a hipertrofia medial em grandes artérias. Isso pode explicar os achados de fenômeno de Raynaud e hipertensão pulmonar nesses pacientes. Além disso, o comprometimento vascular pode causar disfunção orgânica ou hemorragia. Nos rins, observa-se glomerulonefrite membranosa e membranoproliferativa. As biópsias musculares demonstram infiltrados de linfócitos e deposição de imunoglobulina, contribuindo para a atrofia muscular comumente observada. O autoantígeno liberado das células necróticas ou apoptóticas é absorvido pelas células apresentadoras de antígenos, modificado e apresentado às células T autorreativas com uma ligação não covalente na fenda de ligação ao antígeno nas moléculas de antígeno leucocitário humano (HLA). Subsequentemente, isso poderá perpetuar a resposta autoimune através da produção de citocinas promotoras da expansão clonal de células T e B autorreativas, ambas aparentemente importantes para a via final da doença. A DMTC é caracterizada por altos títulos de anticorpos contra uma ribonucleoproteína específica (anti-U1 RNP).[10] As manifestações da doença podem ser mediadas por autoanticorpos, por células T efetoras ou por ambos.
Imunocomplexos também podem estar envolvidos na mediação das manifestações da síndrome antissintetase, particularmente na doença pulmonar intersticial. A síndrome antissintetase é caracterizada por anticorpos específicos (anti-Jo-1, um anticorpo direcionado contra a histidil-tRNA sintetase) contra enzimas envolvidas na replicação de vários vírus. É possível que, durante a replicação, um complexo vírus-enzima seja exposto ao sistema imunológico e torne-se imunogênico, resultando na produção de anti-Jo-1.
Classificação
Classificação clínica
As síndromes de sobreposição apresentam características clínicas, perfis de autoanticorpos e imunogenética específicos.
A doença mista do tecido conjuntivo (DMTC) é uma entidade clínica distinta caracterizada por aspectos sobrepostos de lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, miosite e artrite reumatoide no contexto de um alto título de autoanticorpos para um antígeno nuclear definido, conhecido como ribonucleoproteína U1 (U1 RNP, também conhecida como RNP ou nRNP).[1][2] As características clínicas da DMTC são extremamente variáveis, envolvendo proeminentemente artrite, fenômeno de Raynaud, alterações cutâneas esclerodermatosas e miosite. As doenças graves dos sistemas nervoso central e renal são manifestações raras.
As síndromes antissintetases formam um grupo distinto caracterizado pela presença de anticorpos direcionados contra várias enzimas aminoacil-tRNA sintetases (anti-Jo-1, um anticorpo direcionado contra a histidil-tRNA sintetase e várias outras) com características clínicas sobrepostas de miosite, artrite e doença pulmonar intersticial.[3]
A síndrome de polimiosite/esclerodermia (PM/Scl) é caracterizada por aspectos sobrepostos de esclerodermia e polimiosite, por anticorpos anti-PM/Scl e pela presença do fenômeno de Raynaud (FR), inflamação de tendão e doença pulmonar intersticial.[2][4] Pode ocorrer esclerodactilia, mas as alterações cutâneas esclerodermatosas tronculares características da esclerose sistêmica estão ausentes.
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