Abordaje
Todos los pacientes con rasgo de talasemia beta, talasemia beta intermedia o talasemia beta mayor requieren asesoramiento genético.
Rasgo de talasemia beta
Estas personas generalmente están asintomáticas y no requieren transfusiones. Se les deberá recomendar que eviten los suplementos de hierro para la anemia a menos que realmente tengan deficiencia de hierro.
Talasemia beta intermedia
Los pacientes con talasemia beta intermedia no requieren transfusiones frecuentes. Estos pacientes se clasifican como talasemia no dependiente de las transfusiones y pueden crecer y desarrollarse a una tasa casi normal a pesar de la anemia moderada. Sin embargo, durante periodos de estrés, como en el periodo perioperatorio o luego de una enfermedad o infección importante, la anemia se puede volver grave y se pueden desarrollar síntomas. Las transfusiones se pueden administrar en esos momentos, y la frecuencia de dichas transfusiones es variable según la persona. La esplenomegalia es casi inevitable en la talasemia beta intermedia y se puede realizar una esplenectomía.
Talasemia beta intermedia dependiente de transfusión
Algunos pacientes con talasemia beta intermedia pueden tener una anemia profunda provocada por una eritropoyesis pronunciadamente ineficaz, lo que puede conducir al letargo, la intolerancia al esfuerzo y una sensación de malestar general. A largo plazo, esto genera un deterioro en el crecimiento y el desarrollo, además de cambios en la apariencia y la constitución física. Estos últimos incluyen alteraciones óseas del cráneo, cambios esqueléticos y distensión abdominal por la hepatoesplenomegalia pronunciada. Estos pacientes pueden requerir transfusiones regulares para controlar los síntomas y reducir el riesgo de complicaciones; por lo tanto, se consideran dependientes de la transfusión y deben ser tratados de manera similar a los pacientes con talasemia beta mayor.
Los pacientes transfundidos deberán recibir monitorización de sobrecarga de hierro y terapia de quelación del hierro adecuada. En aquellos que son dependientes de transfusiones, hay evidencia que sugiere que la normalización de los valores de concentración de hierro en el hígado puede tener el beneficio adicional de mejorar la tolerancia a la glucosa y reducir otros depósitos endocrinos de hierro.[27][28] Sin embargo, será necesario confirmar estos hallazgos mediante ensayos estudios a mayor escala. El trasplante de células madre es el único tratamiento que ofrece una cura.
Talasemia beta mayor
Las transfusiones de eritrocitos y la terapia de quelación del hierro constituyen el pilar del tratamiento de la talasemia beta mayor.[29] Los objetivos del tratamiento son mantener un nivel de hemoglobina que permita el crecimiento y el desarrollo normal sin daño orgánico producido por la hipoxia crónica, y reducir la eritropoyesis ineficaz que pueda contribuir de otro modo a cambios en el esqueleto con un resultado estético desfavorable.
Para alcanzar estos objetivos, el tratamiento debe mantener un nivel de hemoglobina superior a 100 g/L (10 g/dL) en todo momento.[29] Si no se trata, la anemia grave que se produce como consecuencia de la eritropoyesis ineficaz conduciría, eventualmente, a insuficiencia cardíaca y muerte en el primer o segundo año de vida.
Los pacientes con talasemia beta mayor suelen comenzar las transfusiones en la infancia, recibiendo unidades divididas de concentrado de hematíes cada 4 semanas, con el objetivo de mantener el nivel de hemoglobina por encima de 95-100 g/L (9.5-10.0 g/dL) en todo momento.[30] Cuando tienen de 18 meses a 2 años de edad, estos niños entran en un programa regular y reciben transfusiones de 1 unidad de concentrado de eritrocitos cada 3 a 4 semanas. Continúan recibiendo transfusiones con 1 unidad de sangre hasta alcanzar un peso de, aproximadamente, 35 a 40 kg, después de lo cual comienzan a recibir 2 unidades en cada transfusión. Las unidades divididas no son óptimas, debido a la exposición a donantes adicionales sin el beneficio total de la unidad completa que se transfunde.
A los adultos generalmente se les hacen transfusiones con 2 unidades cada 2 a 3 semanas. Ante la ausencia de un tratamiento que ofrezca una cura más definitiva, como el trasplante de células madre, este régimen se continúa de por vida. En la mayoría de los centros, esto se realiza como tratamiento ambulatorio, y el concentrado de hematíes leucorreducidos es el producto de elección.[30]
Los pacientes transfundidos deberán recibir monitorización de sobrecarga de hierro y terapia de quelación del hierro adecuada. En los pacientes dependientes de las transfusiones, existe evidencia que sugiere que la normalización de los valores de concentración de hierro en todo el cuerpo puede tener el beneficio adicional de mejorar la tolerancia a la glucosa y reducir otros depósitos endocrinos de hierro.[27][28] Sin embargo, será necesario confirmar estos hallazgos mediante ensayos estudios a mayor escala. El trasplante de células madre es el único tratamiento que ofrece una cura.
Desarrollo de sobrecarga de hierro
En personas con talasemia beta mayor e intermedia, la acumulación de hierro se produce inevitablemente a partir de una combinación del aumento de la absorción intestinal secundaria a la eritropoyesis ineficaz (mayor en la intermedia) y el hierro derivado de los eritrocitos transfundidos (mayor en la mayor). Si bien la sobrecarga del hierro transfusional es más predecible, los pacientes con talasemia no dependiente de las transfusiones también pueden presentar cantidades significativas de carga de hierro y deben controlarse estrictamente.[31]
El objetivo principal de la terapia de quelación es evitar el depósito en los tejidos del exceso de hierro y prevenir de este modo el daño de los órganos y la morbilidad y mortalidad resultantes. Los niveles seguros de hierro en los tejidos se pueden mantener al lograr un equilibrio entre la cantidad de hierro que ingresa al cuerpo y la que se elimina.
Existen numerosas variables importantes para determinar la morbilidad relacionada con el aumento de la carga de hierro corporal. Entre estas se incluyen los siguientes:
Edad a la cual comenzó el tratamiento de transfusión
Duración del tratamiento de transfusión
Inicio y mantenimiento de la quelación eficaz.
Otros factores modificadores son los determinantes genéticos, el consumo de alcohol, las hepatitis víricas coexistentes y los fármacos y medicamentos que pueda estar tomando el paciente. La compleja interacción entre el trastorno subyacente y estos factores desempeña un papel clave en la fisiopatología de la toxicidad del hierro en cada paciente.
Medición de la carga de hierro corporal
El objetivo de la terapia para los pacientes con sobrecarga de hierro transfusional es mantener el equilibro de hierro a niveles bajos de hierro en los tejidos y, de este modo, evitar el desarrollo de sobrecarga y complicaciones.[32][33] La concentración de hierro en el hígado (CHH) se utiliza para evaluar la carga de hierro en el organismo; la medición seriada de la CHH a lo largo del tiempo es un medio preciso y fiable para monitorizar el avance de la carga de hierro y la eficacia del tratamiento de quelación. Una CHH >7 mg Fe/g peso seco se asocia con un mayor riesgo de fibrosis hepática, diabetes y otras complicaciones de la sobrecarga de hierro.[34]
Según estos datos, el mantenimiento de la CHH en el "rango ideal" sugerido de 3 a 7 mg Fe/g peso seco deberá minimizar el depósito de hierro en sitios parenquimatosos de no almacenamiento y evitar la toxicidad significativa. En los pacientes dependientes de las transfusiones, existe evidencia que sugiere que la normalización de los valores de concentración de hierro en todo el cuerpo puede tener el beneficio adicional de mejorar la tolerancia a la glucosa y reducir otros depósitos endocrinos de hierro.[27][28] Sin embargo, será necesario confirmar estos hallazgos mediante estudios a mayor escala.
El aumento constante de los niveles de ferritina sérica o las transfusiones intermitentes administradas a un volumen que probablemente requiera quelación (p.ej., de 6 a 8 transfusiones de 15 mL/kg cada una) deben desencadenar la evaluación de la CHH por exploración con resonancia magnética (IRM) en R2 (1/T2) o R2* (1/T2*).[35][36]
Carga de hierro cardíaca
La correlación entre las concentraciones hepáticas y cardíacas de hierro no es satisfactoria, y se recomienda la evaluación independiente del hierro miocárdico. Se demostró que un sustituto para la carga cardíaca de hierro, T2* miocárdica (un parámetro de relajación que surge de las inhomogeneidades del campo magnético local que aumentan con el depósito de hierro) está correlacionado con la función.[37] El umbral para enfermedad cardíaca "grave" también se redujo a un valor de T2* de 8 ms, por debajo del cual hay un riesgo muy alto de desarrollar enfermedad cardíaca.
Evitar la interpretación de los niveles de hierro séricos y pancreáticos
Se recomienda precaución al interpretar el nivel de ferritina sérica, ya que no es un indicador fiable de la carga total de hierro en el cuerpo ni un parámetro para el control de la actividad de los quelantes.[38]
Algunos centros comenzaron a evaluar el hierro pancreático mediante técnicas similares de imagen de resonancia magnética (IRM). Sin embargo, la correlación con los niveles de hierro de otros tejidos no es sólida y la recomendación estándar sigue siendo la medición del hierro hepático y cardíaco.[33]
Terapia de quelación para sobrecarga de hierro
Dado que el cuerpo no es capaz de excretar las cantidades excesivas de hierro que se acumulan a partir de la descomposición de eritrocitos transfundidos, se deben utilizar agentes quelantes para fijar este hierro y facilitar su excreción.
El quelante ideal deberá formar un complejo sin carga de alta afinidad 1:1 con el hierro, ser capaz de quelar el hierro intracelular, ser eficaz por vía oral con una vida media larga, tener alta eficiencia quelante y un bajo perfil de toxicidad, y ser eficaz en eliminar el hierro de (y evitar el depósito de hierro en) todos los órganos que se pueden ver afectados por el uso a largo plazo. Dicho quelante aún no se está disponible. Un metanálisis de los datos disponibles sobre la terapia de quelación del hierro no fue concluyente con respecto al quelante de elección.[39]
Inicio de la terapia de quelación
Se debe considerar la quelación tanto en pacientes con talasemia beta dependientes y no dependientes de transfusiones cuando la CHH es >5 mg Fe/g de peso seco. En pacientes que reciben transfusiones de sangre regularmente, se puede estimar la CHH utilizando el siguiente cálculo: ingesta total de hierro por transfusión (es decir, el volumen total de concentrado puro de eritrocitos transfundidos [mL/kg] multiplicado por el hematocrito [%] de unidades de eritrocitos transfundidos) dividido por 10.6.[40]
Pacientes dependientes de la transfusión
Una CHH >5 mg de Fe/g de peso seco se alcanza generalmente después de 6 a 8 transfusiones de eritrocitos a 15 mL/kg. Para los niños pequeños (que necesitan hierro para su crecimiento y desarrollo), la quelación no se utiliza hasta los 2 años de edad, momento en el cual se les debe hacer una resonancia magnética (IRM) para obtener una medición de referencia de la CHH. Los niños de más edad se deben someter a una IRM para evaluar la CHH después de 9 a 12 transfusiones de eritrocitos, momento en el cual es probable que se indique la quelación.
Pacientes no dependientes de la transfusión
La tasa de carga de hierro es variable. Por lo tanto, las mediciones periódicas mediante IRM de la CHH se deben realizar cuando hay una tendencia clara de aumento de la carga de hierro, o cuando el paciente ha recibido transfusiones intermitentes de eritrocitos a un volumen que probablemente requiera quelación (p.ej., después de 6 a 8 transfusiones a 15 mL/kg). La sobrecarga de hierro en pacientes no dependientes de la transfusión es un proceso acumulativo que ocurre mucho más tarde en la vida, en comparación con los pacientes dependientes de la transfusión.
Elegir un agente quelante
Se utilizan tres quelantes.[41]
Deferoxamina
Vida media corta (15 min), no absorbida por vía oral; por lo tanto, se administra solo en infusión parenteral, lo que genera variabilidad en la adhesión al tratamiento.
Los efectos secundarios son relativamente leves y es la primera opción recomendada para la terapia de quelación.[42][43] Está contraindicado en pacientes con deterioro renal grave, insuficiencia renal o anuria. Es posible que sea necesario realizar modificaciones en la dosis.
La monitorización de la toxicidad incluye una evaluación oftalmológica y un audiograma periódicos (p. ej., cada 3 meses).
Deferasirox
La vida media plasmática de 12 a 16 horas y la administración oral una vez al día significan que el fármaco está presente en la circulación durante todo el día, lo que permite una eliminación eficaz y constante del hierro.
Existen dos formulaciones de deferasirox: un comprimido dispersable y un comprimido recubierto.
Los datos prospectivos indican que el deferasirox es eficaz para:
En la dosis más baja, la mayoría de los pacientes no logran alcanzar el equilibrio negativo de hierro, pero logran mantener cargas estables de hierro corporal.[46]
Existe un riesgo de toxicidad hepática y renal, sobre todo a dosis elevadas y está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia renal.
A menudo se utiliza como forma primaria de terapia de quelación del hierro debido a su buen perfil de seguridad y eficacia, a la comodidad de la vía de administración y al potencial de un mejor cumplimiento.[47][48]
Deferiprona
Tiene una vida media corta (<2 horas) y debe tomarse por vía oral dos o tres veces al día. La excreción se produce en la orina.
Es menos eficaz que la deferoxamina en la reducción de la CHH, pero se ha sugerido que tiene mayor eficacia en la eliminación del hierro miocárdico.[49]
Se informaron complicaciones idiosincráticas graves con su uso, incluida neutropenia (hasta 5%) y agranulocitosis (hasta 0.5%), el desarrollo de una artropatía erosiva (del 5% a >20%), y el desarrollo de un síndrome neurológico de retraso cerebeloso y psicomotor. Se indica la monitorización semanal del desarrollo de neutropenia y agranulocitosis.[50]
Se puede considerar la deferiprona:
como monoterapia en pacientes que no toleran, ni la deferoxamina ,ni el deferasirox[51]
en combinación con la deferoxamina o el deferasirox por parte de los pacientes con una respuesta insuficiente a la monoterapia (en particular, aquellas personas que presentan complicaciones potencialmente mortales por sobrecarga de hierro).
Cumplimiento e intensificación de la terapia de quelación
El cumplimiento adecuado de la quelación es importante, ya que la sobrecarga de hierro puede conducir a complicaciones cardiovasculares y endocrinas significativas. El incumplimiento del tratamiento de quelación puede provocar una importante morbilidad cardíaca y endocrina y un mayor riesgo de muerte por enfermedad cardíaca en los pacientes dependientes de las transfusiones.[52]
Es posible que se deba intensificar el régimen de quelación si la carga de hierro es alta (p. ej., como consecuencia de un mal cumplimiento del régimen de quelación). Esto es más probable que suceda en pacientes dependientes de transfusiones que en pacientes no dependientes de transfusiones (en los que se produce con muy escasa frecuencia).
Se deberá iniciar un régimen de intensificación cuando:
la CHH es de 8 a 15 mg Fe/g peso seco, o el T2* es <20 ms, sin enfermedad cardíaca clínica o
la CHH es >15 mg Fe/g peso seco, o el T2* es <10 ms, o con el inicio de enfermedad cardíaca clínica.
Para el régimen de intensificación solamente se deberá administrar deferoxamina por vía subcutánea en el caso (1) anterior o en infusión intravenosa continua en el caso (2) anterior.
Los pacientes con cargas altas durante periodos de tiempo prolongados tengan riesgo alto de desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva. En estos casos, se requiere quelación intensiva prolongada, con mejoría de la función a medida que el hierro se elimina del miocardio.[53]
La vigilancia de los síntomas y de los signos de infección es muy importante, en particular en pacientes que se han sometido a esplenectomía. La terapia de quelación se deberá suspender de forma temporal si hay alguna sospecha de enfermedad bacteriana o fúngica, hasta que esta se maneje de manera adecuada.
Trasplante de células madre
El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas es la única terapia que ofrece una cura para la beta-talasemia.[54]
Se recomienda el trasplante de células madre en una etapa temprana, antes de que se haya producido un depósito importante de hierro en los órganos. Es esencialmente un procedimiento electivo y está asociado con una morbilidad y mortalidad significativa. Se consideran varios factores, incluidos la motivación de los padres y el paciente, los antecedentes de cumplimiento y la función del órgano anterior al trasplante.
Se deberá considerar para todos los pacientes con el fenotipo intermedio más grave (dependencia de transfusiones, carga progresiva de hierro) que presentan un donante emparentado compatible e indicadores de buen pronóstico (clase 1 y 2 según los criterios de Pesaro).
La clasificación Pesaro se introdujo en 1990 y está basada en 3 variables:
Clase 1: nivel de sobrecarga de hierro.
Clase 2: presencia o ausencia de hepatomegalia.
Clase 3: presencia o ausencia de fibrosis en la biopsia hepática.
Los donantes emparentados con antígenos leucocitarios humanos (ALH) compatibles son generalmente la fuente de células madre hematopoyéticas, si bien en los últimos años se han utilizado fuentes alternativas, incluidos donantes emparentados no compatibles o no emparentados y sangre del cordón umbilical de donantes emparentados o no emparentados compatibles.[55][56] Los resultados generalmente fueron superiores cuando se utilizó médula ósea de hermanos compatibles y hasta el momento esta es la fuente recomendada. Recientemente se utilizaron también regímenes de acondicionamiento no ablativo, con resultados inferiores en comparación con los regímenes ablativos estándares.
La supervivencia global libre de talasemia beta es del 91% para la clase 1 y del 84% para la clase 2, y los de la clase 3 tienen resultados significativamente peores.[57]
Esplenectomía
Un manejo clínico óptimo puede retrasar o prevenir el hiperesplenismo, aumentando la eficacia de la terapia transfusional y reduciendo la necesidad de esplenectomía.[58]
La esplenectomía se realiza si el bazo está masivamente agrandado con riesgo de rotura espontánea o traumática, o si la necesidad de transfusión es tan alta que la sobrecarga de hierro resultante no podría ser manejada adecuadamente por la quelación regular, generalmente consistente en más de 200 ml/kg/año.[29] La esplenectomía puede reducir las necesidades de transfusión entre un 20% y un 30%.[30][59]
La esplenectomía se puede realizar de forma laparoscópica si el bazo no está significativamente agrandado, pero es posible que se deba realizar mediante laparotomía cuando hay agrandamiento masivo. Si hay cálculos biliares, se recomienda realizar una colecistectomía en el mismo momento. No se recomienda la esplenectomía parcial, ni la embolización de la arteria esplénica.
Talasemia beta mayor
La esplenomegalia generalmente se desarrolla en pacientes con talasemia beta mayor como consecuencia de transfusiones múltiples, precipitación de hierro y cierta eritropoyesis extramedular ineficaz (especialmente en pacientes transfundidos de manera inadecuada). Esto generalmente produce hiperesplenismo, lo cual conduce a un aumento en el requisito de transfusión secundario a la disminución de la supervivencia de eritrocitos, además de leucopenia y trombocitopenia. Con el agrandamiento masivo, también se pueden desarrollar síntomas de distensión abdominal y dolor en la fosa lumbar.
La esplenectomía genera una reducción de las necesidades de transfusión, generalmente del 20% al 30% y, por tanto, reduce la carga de hierro.
Talasemia beta intermedia
La esplenomegalia es también casi inevitable en la talasemia beta intermedia como consecuencia de la eritropoyesis extramedular. Se puede desarrollar hiperesplenismo y la destrucción de los eritrocitos puede producir anemia profunda que requiere transfusiones. A pesar de la falta de evidencia de buena calidad, en este escenario se recomienda la esplenectomía, ya que puede revertir la pancitopenia y reducir la necesidad de transfusiones.[59][60]
Riesgo de infección y profilaxis
Los pacientes esplenectomizados pueden tener mayor susceptibilidad a ciertas infecciones bacterianas, en particular neumocócicas, y pueden tener riesgo de desarrollar tromboembolia e hipertensión pulmonar, en parte como consecuencia de la trombocitosis que generalmente se produce después del procedimiento. Se recomienda la profilaxis con penicilina y la vacunación contra el neumococo para todos los pacientes esplenectomizados.
La terapia de quelación se deberá suspender de forma temporal si hay alguna sospecha de enfermedad bacteriana o fúngica, hasta que esta se maneje de manera adecuada.
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