Distrofias musculares - Novos tratamentos

Delandistrogene moxeparvovec

O delandistrogene moxeparvovec é uma terapia gênica baseada em um vetor viral recombinante adenoassociado, desenvolvida para fornecer um gene que causa expressão de uma microdistrofina, o qual compreende os principais domínios funcionais da proteína distrofina. Ele é administrado em dose única intravenosa. O delandistrogene moxeparvovec foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) em junho de 2023 para o tratamento de pacientes deambulantes de 4-5 anos de idade com DMD que apresentam mutação no gene de DMD confirmada e que não apresentam razão clínica preexistente que impeça o tratamento com a terapia. A aprovação foi concedida por meio de aprovação acelerada. Ela se baseou na análise dos resultados enviados à FDA de ensaios clínicos randomizados, os quais indicaram que a microdistrofina foi expressada nos pacientes tratados com essa terapia. Uma diferença clinicamente e estatisticamente significativa no escore North Star Ambulatory Assessment foi relatada para os pacientes tratados com delandistrogene moxeparvovec, em comparação com uma coorte de controle externa ponderada por escore de propensão após 1 ano.[77] Os efeitos adversos observados nos ensaios clínicos incluíram miocardite, elevações na troponina I, lesão hepática aguda e trombocitopenia. Há estudos em andamento para demonstrar os benefícios clínicos.[78][79][80]

Ataluren

Em meninos com DMD causada por uma mutação nonsense, um códon de terminação prematuro é introduzido no RNAm da distrofina, gerando uma proteína truncada. O ataluren (um medicamento oral) tem como alvo essa mutação para tratar a causa subjacente da doença. Foram observados benefícios em um subgrupo de meninos, conforme avaliados pelo teste de caminhada de 6 minutos.[81][82][83] O atalureno foi aprovado condicionalmente na Europa, mas a European Medicines Agency (EMA) retirou a sua autorização de comercialização, pois os estudos de fase 3 não conseguiram confirmar sua eficácia. O atalureno ainda está aprovado no Reino Unido para pacientes ambulantes com 2 anos ou mais que têm DMD causada pela mutação sem sentido, e o National Institute for Health and Care Excellence o recomenda como uma opção.[83] O atalureno não está aprovado nos EUA. Os dados de desfechos em longo prazo ainda são aguardados. Não foi demonstrada eficácia em pacientes incapazes de deambular.

Eteplirsen

O uso de terapia genética mediada por oligonucleotídeo antissenso, fazendo com que um éxon específico deixe de ser transcrito durante o splicing do ácido ribonucleico mensageiro (RNAm) e, assim, restaurando mutações genéticas, para modificar sequências genômicas com o objetivo de compensar deleção de gene ou modificar processamento de RNA para melhorar os efeitos da mutação gênica subjacente.[84] O oligonucleotídeo antisense eteplirsen é aprovado pela FDA para o tratamento de meninos com mais de 5 anos de idade que apresentam DMD em decorrência de uma mutação confirmada do gene da distrofina responsiva à omissão do exon 51. Ele é administrado por meio de infusão intravenosa semanal, e não há limite de duração no momento. Foi relatado um declínio lento no teste de caminhada de 6 minutos e em porcentagem da capacidade vital forçada prevista em até 4 anos.[81][85][86] O eteplirsen não foi aprovado na Europa.

Golodirsen

O oligonucleotídeo antisense golodirsen foi aprovado expeditamente pela FDA (sujeito à conclusão de estudos de segurança pós-comercialização e a um ensaio sobre eficácia pós-comercialização controlado por placebo) para o tratamento de DMD em pacientes com mutação confirmada do gene da distrofina responsiva à omissão do exon 53. O tratamento com golodirsen foi associado a um aumento de aproximadamente na expressão da proteína da distrofina (em comparação com a linha basal) na semana 48 e um declínio no teste de caminhada de 6 minutos (em comparação com a linha basal) em meninos com idades compreendidas entre 6 e 15 anos.[81][87][88] O golodirsen não foi aprovado na Europa.

Viltolarsen

O oligonucleotídeo antisense viltolarsen foi aprovado expeditamente pela FDA para o tratamento de pacientes com DMD em decorrência de uma mutação confirmada do gene da distrofina responsiva à omissão do exon 53. Em um ensaio de fase 2, observaram-se aumentos significativos na produção de distrofina em comparação com a linha basal em 16 meninos com DMD (com idades entre 4 e 9 anos) após 20 a 24 semanas de tratamento. Observaram-se melhorias significativas nos testes de função cronometrada em relação à linha basal em comparação com os controles equiparados por idade e tratamento. Nenhum evento adverso grave foi relatado.[81][89] O viltolarsen recebeu a designação de medicamento órfão na Europa.

Casimersen

O casimersen (também conhecido como SRP-4045) é um oligonucleotídeo antisense aprovado pela FDA para tratamento da DMD em pacientes com uma mutação confirmada do gene da distrofina responsiva à omissão do exon 45. Foram demonstradas segurança e tolerabilidade em um ensaio de fase 1/2.[90] Uma análise interina de desfechos de biópsia muscular em um estudo de fase 3 demonstra um aumento estatisticamente significativo na produção de distrofina em pacientes que receberam casimersen (comparados com a linha basal e com placebo).[91]

SGT-001

O SGT-001, um candidato a terapia gênica mediada por vetor viral adenoassociado que contém uma versão projetada do gene da distrofina (microdistrofina) recebeu da FDA a denominação de medicamento órfão para o tratamento da DMD. O recrutamento para um ensaio de fase 1/2 para avaliar a segurança e a eficácia do SGT-001 em adolescentes e crianças com DMD foi suspenso porque um paciente sofreu um evento adverso grave; o ensaio foi posteriormente reiniciado com um plano revisado de gerenciamento da segurança.[81][92][93]

Rimeporida

A rimeporida pode corrigir a desregulação iônica dos pacientes com DMD ao inibir o transportador de sódio-próton do tipo 1 (NHE-1) nas células musculares. Ela recebeu a designação de medicamento órfão pela FDA e pela EMA. Um ensaio clínico aberto de fase 1b relatou que a rimeporida foi bem tolerada, sem eventos adversos graves.[94] Está previsto um estudo de fase 2 para avaliar melhor a eficácia da rimeporida em pacientes com DMD.

Idebenona

A idebenona é uma benzoquinona sintética de cadeia curta e um cofator para a enzima NAD(P)H:quinona oxidoredutase (NQO1). Ensaios demonstraram que a idebenona foi associada a um declínio mais lento da função respiratória em pacientes com DMD que não tomavam corticosteroides.[95][96] No entanto, o desenvolvimento foi interrompido quando a análise interina de um estudo randomizado e controlado por placebo de fase 3 mostrou que o desfecho primário não seria alcançado.[81][95]

Vamorolona

A vamorolona é um medicamento anti-inflamatório esteroidal, primeiro de sua classe, para o tratamento da DMD. Ela se liga aos mesmos receptores que os corticosteroides, mas modifica a atividade do receptor a jusante e, portanto, prevê-se que esteja associada a menos efeitos adversos.[81] A vamorolona foi aprovada para o tratamento da DMD em pacientes com 2 anos ou mais pela FDA, e em pacientes com 4 anos ou mais pela EMA. O tratamento com vamorolona por 24 semanas demonstrou ser efetivo e seguro para o tratamento de meninos com DMD em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e por prednisolona. O tempo necessário para se levantar da posição supina foi reduzido e a capacidade de caminhar melhorou com a vamorolona em comparação com o placebo. Os marcadores de renovação óssea diminuíram com a prednisolona, mas não com a vamorolona.[97]

Givinostat

Givinostat, um inibidor da histona desacetilase (HDAC), recebeu as designações de medicamento órfão, tramitação rápida e doença pediátrica rara da FDA, para o tratamento da DMD. Em um estudo aberto de fase 2, o tratamento de meninos deambulantes com DMD (idade 7 a <11 anos; em tratamento estável com corticosteroide) com givinostat por, pelo menos, 12 meses, aumentou consideravelmente a fração de tecido muscular e reduziu a quantidade de tecido fibrótico em biópsias musculares.[98] Um estudo de fase 3 sobre a eficácia e a segurança do givinostat em pacientes deambulantes com DMD está em andamento.[81][99]

Fordadistrogene movaparvovec

O fordadistrogene movaparvovec (também conhecido como PF-06939926), um capsídeo do sorotipo recombinante viral adeno-associado 9 (rAAV9) que carrega uma versão reduzida do gene da distrofina humana (minidistrofina) sob o controle de um promotor músculo-específico humano, recebeu a designação de tramitação rápida da FDA para o tratamento da DMD. Resultados preliminares de um estudo de fase 1b em meninos de 6 a 12 anos indicaram melhoras duradouras e estatisticamente significativas em vários desfechos de eficácia avaliados 12 meses após a infusão. Três em cada nove participantes apresentaram eventos adversos graves que desapareceram completamente dentro de 2 semanas.[100][101] Um paciente do ensaio clínico morreu posteriormente. O recrutamento para o estudo de fase 3 foi pausado após a morte, mas foi retomado.[81][102]

RGX-202

A RGX-202 é uma terapia genética que inclui um transgene otimizado para uma nova microdistrofina. Ela recebeu a designação de tramitação rápida ("fast track") da FDA dos EUA para o tratamento da DMD. Um ensaio clínico de fase 1/2 está em andamento.[103]

Células derivadas da cardiosfera

As células derivadas da cardiosfera (CDCs) são um tipo de célula estromal ou progenitora que demonstrou exercer ações imunomoduladoras, antifibróticas e regenerativas na distrofinopatia e na insuficiência cardíaca. A CAP-1002, uma formulação clínica de CDCs alogênicos, que parece ser segura e efetiva na redução da deterioração da função dos membros superiores a 12 meses em pacientes com DMD em estágio tardio em um ensaio clínico de fase 2, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo Medidas da função e da estrutura cardíaca também foram melhoradas no grupo CAP-1002 em comparação com o grupo do placebo. O principal efeito adverso foram reações de hipersensibilidade relacionadas à infusão sem sequelas de longo prazo.[104]

ATYR1940

Uma proteína terapêutica intravenosa, derivada de uma proteína natural liberada pelas células musculoesqueléticas humanas. A ATYR1940 recebeu a designação de medicamento órfão pela FDA e pela EMA para o tratamento de todos os tipos de distrofia muscular das cinturas escapular e pélvica. Há estudos em andamento.[105][106]

Apitegromab

O apitegromab (SRK-015), um inibidor seletivo da ativação da miostatina, recebeu a designação fast-track da FDA e a designação de medicamentos prioritários (PRIME) da EMA para o tratamento da AME. Em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego de fase 2, pacientes com AME do tipo 2 ou tipo 3 que receberam apitegromab apresentaram melhorias nos escores de função motora em relação aos basais.[107][108] Um ensaio clínico de fase 3 está em andamento.[109]

Taldefgrobep alfa

O taldefgrobep alfa recebeu a designação de tramitação rápida ("fast track") da FDA para o tratamento da AME. Um ensaio clínico de fase 3 está em andamento.[110]