Etiologia

A anemia aplásica (AA) adquirida geralmente é uma doença idiopática. No entanto, ocasionalmente resulta da exposição medicamentosa (por exemplo, cloranfenicol, anti-inflamatórios não esteroidais). Outros medicamentos e exposições com uma fraca associação à AA, os quais podem ser coincidentes, incluem a penicilamina, a terapia com ouro, benzeno e dipirona.[2][3] Geralmente, o tempo decorrido entre a exposição e a manifestação da doença é de várias semanas a meses.[2] A AA também pode ocorrer após um episódio de hepatite (embora não ocasionada pelos vírus comuns da hepatite A-E) ou outras enfermidades virais.[18] Outras condições associadas ao desenvolvimento da AA adquirida são a hemoglobinúria paroxística noturna (HPN), a gestação e, mais raramente, a fasciite eosinofílica, a doença celíaca e o lúpus eritematoso sistêmico (LES).

A HPN é um distúrbio sanguíneo adquirido caracterizado por hemólise intravascular e trombofilia decorrentes da ausência de proteínas ancoradas pelo glicosilfosfatidilinositol à superfície da membrana das células sanguíneas.

A HPN e a AA são estreitamente relacionadas. Os pacientes com HPN podem desenvolver AA, e os pacientes com AA frequentemente são portadores de clones HPN, mesmo que não tenham manifestações clínicas de HPN. Uma hipótese para esta relação é que as células HPN escapam de alguma forma do ataque autoimune observado na AA e, portanto, podem crescer de forma desproporcional em relação a células não-HPN.[19]

As síndromes de falência medular hereditária, como o próprio nome indica, são doenças congênitas. Elas incluem a anemia de Fanconi, a disceratose congênita, a síndrome de Shwachman-Diamond e a deficiência de GATA2.

  • A anemia de Fanconi é a mais comum. Geralmente, ela é autossômica recessiva, mas também pode ser ligada ao cromossomo X. Foram identificadas mutações em 13 genes, os quais codificam proteínas que formam um complexo nuclear envolvido na resposta do ácido desoxirribonucleico (DNA) ao dano. No entanto, os mecanismos precisos por meio dos quais as mutações produzem a falência da medula óssea não são conhecidos.[4]

  • Disceratose congênita (DC): a DC ligada ao cromossomo X clássica é caracterizada pela tríade de anormalidade das unhas, erupção cutânea reticulada e leucoplasia. Foram observados padrões hereditários autossômicos dominantes e recessivos. Todos os defeitos genéticos diminuem a função da telomerase. Os telômeros mantêm a estabilidade cromossômica e a medula óssea é altamente dependente da preservação telomérica para dar suporte à sua alta taxa de proliferação celular. A perda de telomerase produz falência da medula óssea.[5]

  • A síndrome de Shwachman-Diamond é uma doença autossômica recessiva rara que produz disfunção pancreática exócrina, neutropenia (que pode ser intermitente), anemia aplásica, síndrome mielodisplásica/leucemia mielogênica aguda (frequentemente com anormalidades do cromossomo 7) e anomalias esqueléticas. Cerca de 90% dos pacientes abrigam mutações em um gene conhecido como gene SBDS, mas a relação das mutações com a falência da medula óssea não é totalmente compreendida.[6]

  • GATA2 é um importante fator de transcrição de dedos de zinco envolvido na hematopoiese. As mutações das linhas germinativas de GATA2 (levando à deficiente de GATA2) foram descritas e vinculadas a um amplo espectro de fenótipos clínicos, incluindo citopenias, síndromes mielodisplásicas, leucemias agudas, infecções (bacteriana, micobacteriana, viral), imunodeficiência, linfedema e proteinose alveolar pulmonar.[7][8][20] Mutações heterozigotas de GATA2 foram identificadas em aproximadamente 10% dos pacientes com neutropenia congênita e AA.

Fisiopatologia

As fisiopatologias das formas adquirida e congênita da anemia aplásica (AA) são muito diferentes. Geralmente, a AA adquirida é uma ocorrência idiopática. Embora, em alguns casos, a doença reflita a lesão tóxica direta das células-tronco hematopoiéticas, na maioria dos casos acredita-se que a patogênese seja um ataque autoimune mediado por células T CD4 direcionado contra o sistema hematopoiético. Acredita-se que a deficiência e disfunção das células T reguladoras e o aumento das células T CD4 auxiliares (nomeadamente células Th17, Th1 e Th2) em AA contribuam para a supressão deficiente de células T CD8 citotóxicas oligoclonais, o que cria um ambiente pró-inflamatório que resulta em apoptose de células-tronco hematopoiéticas.[2][21][22][23][24][25]

A AA congênita tem uma fisiopatologia distinta. Na anemia de Fanconi, o defeito subjacente reside nos mecanismos de reparo de danos causados ao ácido desoxirribonucleico (DNA); no caso de outras síndromes hereditárias de falência medular, as anormalidades na manutenção da telomerase e da função ribossômica parecem ser a causa da doença.[5][6][13][14][15][16][26][27] As mutações heterozigotas de GATA2, um importante fator de transcrição hematopoiético, também são vinculadas à AA.[7][8][20]

Classificação

Subtipos de anemia aplásica (AA)

AA adquirida

  • Idiopática (a mais comum)

  • Secundária

    • Exposição a medicamentos ou toxinas (forte associação com cloranfenicol e anti-inflamatórios não esteroidais; fraca associação com penicilamina, terapia com ouro, benzeno e dipirona)[2][3]

    • Viral; em particular após a hepatite (embora não ocasionada pelos vírus comuns da hepatite A-E)

    • Gestação

    • Hemoglobinúria paroxística noturna

    • Fasciite eosinofílica, lúpus eritematoso sistêmico, doença celíaca, síndrome de Sjögren, timoma.

Síndromes hereditárias de falência medular

  • Anemia de Fanconi

  • Disceratose congênita

  • Síndrome de Shwachman-Diamond

  • Deficiência de GATA2.

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