Etiologia
Dentro da normalidade, o desenvolvimento do sexo é determinado por dois processos consecutivos: a determinação do sexo seguida pela diferenciação sexual. A determinação do sexo é a formação de um testículo ou de um ovário a partir de uma gônada bipotencial e é determinada pela expressão sequencial de vários genes. A diferenciação sexual é o desenvolvimento das características físicas internas e externas decorrentes da ação do hormônio gonadal nos tecidos-alvo.
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Exemplos de genes que controlam os diferentes estágios da determinação do sexo; os genes que determinam os ovários são objeto de pesquisas em andamentoDavies JH, Cheetham T. Recognition and assessment of atypical and ambiguous genitalia in the newborn. Arch Dis Child. 2017;102(10):968-74. [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Representação esquemática da diferenciação sexual. Glossário: 5-alfa-redutase (5α-R), hormônio antimülleriano (HAM), di-hidrotestosterona (DHT)Davies JH, Cheetham T. Recognition and assessment of atypical and ambiguous genitalia in the newborn. Arch Dis Child. 2017;102(10):968-74. [Citation ends].
Exemplos de genes que controlam os diferentes estágios da determinação do sexo; os genes que determinam os ovários são objeto de pesquisas em andamento.
Representação esquemática da diferenciação sexual. Glossário: 5-alfa-redutase (5α-R), hormônio antimülleriano (HAM), di-hidrotestosterona (DHT).
Várias alterações com base genética subjacente causam diferenças do desenvolvimento sexual (DDS) e se manifestam como genitália atípica no neonato. Isso é resultado de uma determinação ou diferenciação sexual atípicas. Em casos raros, a virilização de um feto 46,XX pode ocorrer em decorrência de tumores virilizantes maternos ou exposição materna a medicamentos androgênicos.
Distúrbio do desenvolvimento sexual (DDS) do cromossomo sexual:
Os indivíduos podem apresentar genitália atípica em decorrência do ganho ou da perda meiótica ou mitótica de um cromossomo sexual ou por mosaicismo (o qual é raro). A disgenesia gonadal mista 45,X/46,XY ocorre por erros pós-meióticos, resultando na perda de um cromossomo Y em uma linhagem celular. O mosaicismo 46,XX/46,XY é resultado da fusão de dois zigotos.
DDS 46,XY:
A disgenesia gonadal pode ocorrer devido a mutações em um dos vários genes que estão envolvidos no desenvolvimento testicular.[11] Defeitos em alguns desses genes (por exemplo, na região determinante do sexo Y [SRY]) também podem causar DDS ovotesticular.
Distúrbios da biossíntese de andrógenos incluem mutações em genes envolvidos na via da síntese de testosterona que são comuns à glândula adrenal e aos testículos e, portanto, também podem causar deficiências de glicocorticoides e/ou mineralocorticoides (com algumas formas de hiperplasia adrenal congênita [HAC]) ou são encontradas apenas nos testículos e, portanto, causam defeitos apenas na biossíntese de testosterona. Os exemplos são: deficiência de 17-alta-hidroxilase, 20-22 liase devida a mutações no CYP17, deficiência de 3-beta-hidroxiesteroide desidrogenase (HSD) devida a mutações no HSD3B2 e deficiência da proteína reguladora aguda esteroidogênica (StAR). Todas essas condições são autossômicas recessivas.
A síndrome de insensibilidade parcial a andrógenos ocorre devido a mutações no receptor de androgênio no Xq11, e é uma condição recessiva ligada ao cromossomo X.[12]
O hipogonadismo hipogonadotrófico congênito pode ser causado por um ou vários defeitos genéticos e pode ser isolado ou associado a outras deficiências hormonais hipofisárias.[13][14]
DDS 46,XX:
A HAC clássica devida à deficiência de 21-hidroxilase (CYP21A2 no cromossomo 6p21.3) é a causa de genitália atípica em mais de 95% dos casos. É uma condição autossômica recessiva. Outras causas de DDS 46,XX incluem deficiência de 11-beta-hidroxilase (CYP11B1 no cromossomo 8q21) e deficiência de 3-beta-HSD (HSD3B2).
O DDS ovotesticular pode ser causada por vários defeitos genéticos, como a translocação de um gene SRY para um cromossomo X ou a duplicação da região do gene SOX9.[1]
Fisiopatologia
Um exemplo de distúrbios do desenvolvimento sexual (DDS) de cromossomo sexual é a disgenesia gonadal mista, caracterizada pelo desenvolvimento assimétrico das gônadas e dos ductos genitais internos. Há um testículo disgenético e, portanto, ductos wolffianos pouco desenvolvidos em um lado e uma gônada estriada (ovário) no outro lado. São encontrados graus variáveis de ambiguidade genital externa. A falta de um cromossomo Y e, portanto, a falta da região determinante do sexo Y (SRY), em um lado resulta em testículo disgenético que não produz testosterona suficiente para a virilização normal do sexo masculino. O grau de virilização depende do grau funcional dos testículos.
Na DDS 46,XY que se manifesta como genitália atípica, o grau de virilização depende da quantidade funcional residual dos testículos, da quantidade de testosterona sintetizada ou do grau de insensibilidade ao androgênio.
No DDS 46,XX com hiperplasia adrenal congênita devido à deficiência de 21-hidroxilase, o grau de virilização depende da atividade residual do gene 21-hidroxilase. Na ausência de alguma atividade do gene 21-hidroxilase (mutações nulas em ambos os alelos), os precursores de cortisol são transferidos para a produção de andrógenos, o que leva a níveis altos de andrógênos e virilização. Geralmente, isso está associado à perda de sal.[15][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Alguns exemplos de produção anormal de testosterona (vermelho) ou da ação da testosterona (roxo) em diferenças do desenvolvimento sexual 46,XY. Glossário: deficiência de 3 beta-hidroxiesteroide desidrogenase(3β-HSD), deficiência de 17-alfa-hidroxilase (17α-HSD), deficiência de 17-beta-hidroxiesteroide desidrogenase (17β-HSD), receptor de androgênio (RA), insensibilidade completa ao androgênio (CAIS), insensibilidade parcial ao androgênio (PAIS)Davies JH, Cheetham T. Recognition and assessment of atypical and ambiguous genitalia in the newborn. Arch Dis Child. Abril de 2017 [publicação eletrônica antes da impressa]. [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Alguns exemplos de causas de excesso de andrógenos em diferenças do desenvolvimento sexual 46,XXDavies JH, Cheetham T. Recognition and assessment of atypical and ambiguous genitalia in the newborn. Arch Dis Child. Abril de 2017 [publicação eletrônica antes da impressa]. [Citation ends].
Classificação
Declaração de consenso sobre o manejo de distúrbios intersexuais[3]
Distúrbio do desenvolvimento sexual (DDS) do cromossomo sexual: o cariótipo não é o 46,XX nem o 46,XY típico.
DDS 46,XY: cromossomicamente masculino, mas o DDS resulta de:
Um defeito no desenvolvimento testicular
Um distúrbio da síntese ou ação do androgênio
Síndromes associadas a defeitos no desenvolvimento genital, incluindo anomalias da cloaca, outras síndromes genéticas, síndrome do testículo evanescente e hipogonadismo hipogonadotrófico congênito.
DDS 46,XX: cromossomicamente feminino, mas o DDS resulta de:
Defeitos no desenvolvimento ovariano
Distúrbios que geram altos níveis de androgênios; hiperplasia adrenal congênita é, sem dúvida, a causa mais comum
Anormalidades dos ductos paramesonéfricos ou müllerianos (disgenesia ou hipoplasia), do útero ou da vagina.
O uso deste conteúdo está sujeito ao nosso aviso legal