Abordagem

O diagnóstico é feito tipicamente na infância após apresentação de infecções bacterianas e/ou fúngicas recorrentes.

História principal

Como o mecanismo de destruição de bactérias e fungos nos pacientes com doença granulomatosa crônica é falho, os pacientes geralmente apresentam uma história de infecções bacterianas ou fúngicas recorrentes.

Eles podem incluir:

  • pneumonia

  • abscessos de tecidos moles

  • abscessos internos (especialmente hepáticos)

  • infecções orais

  • osteomielite

  • adenite

  • BCGosis

  • obstrução ou infecções gastrointestinais (secundárias à formação de granuloma)

  • infecções ou obstruções geniturinárias (após formação de granuloma) com sintomas que incluem urgência, dor no flanco, jato de urina fraco, dor ao urinar, urina com sangue

  • infecções nasais crônicas

  • infecções cutâneas (como furúnculos, impetigo, eczema complicado pela infecção, abscesso perianal)

  • fadiga

  • sintomas de colite ou outra inflamação intestinal (ou seja, diarreia às vezes sanguinolenta, dor abdominal, náusea e vômitos).

Uma história de infecção por Staphylococcus aureus, Aspergillus spp., Nocardia spp., Serratia marcescens ou Burkholderia cepacia é mais comum e suspeita.[1][5][6][34] Os pacientes geralmente não apresentam aumento específico de suscetibilidade à Candida spp., embora esses organismos ocasionalmente tenham sido apontados como uma causa de morte.[35][34] Infecção disseminada após vacinação de BCG é bem descrita, e tuberculose não é incomum, principalmente em áreas endêmicas.[36]

Outra história pode incluir colite crônica, algumas vezes diagnosticada erroneamente como doença de Crohn, ou uma história de obstrução dos tratos gastrointestinal ou urinário decorrente da formação de granuloma.[6][8][9][10][11][12][13] É importante observar que as infecções cutâneas geralmente são frequentes e de difícil tratamento. A doença pulmonar crônica é cada vez mais reconhecida na vida adulta, incluindo lesões inflamatórias, bronquiectasia, cicatrização e enfisema.[37][38]

Os pacientes são tipicamente do sexo masculino e apresentam sinais e sintomas da doença antes dos 5 anos de idade. Geralmente, existe uma história familiar positiva de diagnóstico com doença granulomatosa crônica ou infecções multissistêmicas recorrentes.

Os pacientes geralmente apresentam sintomas leves, apesar da presença de infecção grave.

Pacientes portadoras das mutações do gp91phox geralmente apresentam úlceras bucais, história de lúpus discoide, erupções cutâneas e dor articular.[39] Além disso, eles descrevem com frequência sintomas gastrointestinais e alguns podem ter doença inflamatória intestinal.[40] Em casos raros, as pacientes podem apresentar-se com sequelas típicas (infecção e inflamação) da doença granulomatosa crônica ligada ao cromossomo X como resultado de padrões de inativação distorcidos do cromossomo X.[41] Pacientes com deficiência no p47phox podem ter uma evolução clínica mais suave que os outros subtipos, mas esse não é necessariamente o caso.

Achados principais do exame físico

Os pacientes geralmente apresentam-se com infecção. O exame pode revelar sinais de infecção, embora os pacientes possam estar assintomáticos ou apenas aparentando estar ligeiramente doentes, apesar de se apresentarem uma infecção grave.[42][43][44] Na ausência de infecção, os achados do exame físico geral podem sugerir uma doença crônica, como crescimento insuficiente e linfadenopatia crônica e hepatoesplenomegalia.[42][43]

Os sinais podem incluir:

  • febre

  • achados clínicos de pneumonia (ou seja, tosse, febre, dispneia, exame pulmonar anormal)

  • sinais explícitos de infecção cutânea, adenite, abscesso perianal ou abscesso de tecidos moles (ou seja, lesão cutânea vermelha, dor perianal)

  • sinais de infecção oral

  • cicatrização desfigurante da pele relacionada a drenagens de abscessos ou biópsias prévias

  • lesões coriorretinianas

  • hepatomegalia, esplenomegalia.

Exames laboratoriais e de imagem de rotina

Incluem exames laboratoriais de rotina (hemograma completo, velocidade de hemossedimentação [VHS] e proteína C-reativa) e de imagem (tomografia computadorizada [TC], ultrassonografia, tomografia por emissão de pósitrons [PET]), juntamente com procedimentos para identificar o agente infeccioso. Os meios de diagnóstico atualmente utilizados para aspergilose invasiva têm baixa sensibilidade em pacientes com doença granulomatosa crônica.[35]

Anemia crônica é comum (Hb baixa, hematócrito baixo); VHS e proteína C-reativa podem estar elevadas durante a infecção. Marcadores inflamatórios podem ser confusos, pois tendem a subir e a cair em relação aos processos inflamatórios crônicos, mesmo na ausência de infecção.

Durante a infecção ativa, imagens imediatas, como TC ou imagem por ultrassonografia, são úteis para localizar e avaliar a extensão da infecção. A PET com fluordesoxiglucose (FDG) F-18 de corpo inteiro é útil na diferenciação do processo infeccioso ativo de infecções anteriores ou lesões inflamatórias crônicas.[45] Uma endoscopia, sobretudo uma colonoscopia, pode ser necessária para avaliar a atividade de colite inflamatória. A RNM é útil em casos de suspeita de osteomielite. Um exame de RNM do cérebro deve ser considerado em pacientes com infecções disseminadas por Aspergillus ou Nocardia.[46]

Com o crescente reconhecimento da doença pulmonar crônica na doença granulomatosa crônica, muitos médicos já realizam TC do tórax de rotina, por exemplo, a cada 5 anos. Testes de função pulmonar anormais podem indicar doença pulmonar crônica.[37]

Os níveis de calprotectina nas fezes estão associados com a gravidade da colite e podem ser usados para monitorar a atividade.[47]

Exame confirmatório

Quando suspeita em um paciente com história médica consistente, o encaminhamento para um especialista é muito importante para o teste diagnóstico. O diagnóstico é feito tipicamente pela identificação da atividade anormal de explosão oxidativa dos neutrófilos. O primeiro de dois métodos comuns é o teste de nitroazul de tetrazólio (NBT), no qual os neutrófilos normais reduzem o nitroazul de tetrazólio para formazan, um pigmento azul-escuro visível no exame por microscópio.[48][49] Os neutrófilos de pacientes com doença granulomatosa crônica não reduzem o nitroazul de tetrazólio.

O segundo método, o teste di-hidrorodamina (DHR) 123, utiliza a citometria de fluxo para detectar a oxidação da di-hidrorodamina 123 nos neutrófilos ativados. Este exame também diferencia entre as formas da doença: ligada ao cromossomo X e autossômica recessiva.[50][51][52] A forma ligada ao cromossomo X está tipicamente associada com uma ausência de explosão oxidativa excessivamente alta, enquanto as formas autossômicas recessivas geralmente estão associadas com uma redução na alteração da di-hidrorodamina (DHR) e um histograma de base ampla. Exames subsequentes incluem o Western blot ou a análise da citometria de fluxo dos componentes individuais da NADPH oxidase (nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato-oxidase). A análise genética é usada para confirmar o diagnóstico.[53]

Após o diagnóstico de pacientes do sexo masculino com doença granulomatosa crônica ligada ao cromossomo X, recomenda-se realizar o teste materno.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Amostra de histogramas de di-hidrorodamina (DHR). Os neutrófilos foram incubados com di-hidrorodamina 123 (DHR 123) e então ativados com forbol 12-miristato 13-acetato (PMA). Na ativação, a DHR 123 é oxidada para rodamina 123 altamente fluorescente nos neutrófilos normais. Os histogramas de pré-ativação são mostrados à esquerda e os histogramas de pós-ativação, à direita. O bloco A mostra a resposta normal, com um grande deslocamento para a direita da intensidade fluorescente média. O bloco B mostra um paciente com doença granulomatosa crônica ligada ao cromossomo X com falta de explosão oxidativa detectável. O bloco C mostra a mãe de um paciente afetado com 2 populações de neutrófilos, uma normal e uma com gp91phox mutado. O bloco D mostra o padrão típico observado em pacientes com doença granulomatosa crônica autossômica recessiva. Pacientes com doença granulomatosa crônica autossômica recessiva também podem mostrar raramente uma ausência na atividade de explosão oxidativa, como mostrado no bloco E.Permissão do CCHMC clinical diagnostic immunology lab [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@29d3776f

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