Abordagem

A leucoplasia oral, como definida pela Organização Mundial da Saúde (OMS), é uma lesão predominantemente branca da mucosa oral que não pode ser caracterizada como nenhuma outra lesão definida.[1][2][3]​ Portanto, o diagnóstico é de exclusão de todos os outros possíveis diagnósticos de lesões brancas conhecidas. Diagnósticos alternativos para muitas lesões podem ser sugeridos após uma anamnese e um exame clínico completos, com confirmação por biópsia, se houver dúvidas clínicas.[59][60]

Uma investigação completa e um diagnóstico preciso são essenciais, pois, embora muitas leucoplasias possam ser benignas, algumas têm potencial significativo de transformação maligna em carcinoma de células escamosas oral.[61][62][63][31]​​ Sendo assim, o médico deve estar ciente da importância da leucoplasia e de sua diversidade de comportamentos, pois o diagnóstico precoce de lesões potencialmente malignas pode também reduzir a morbidade e a mortalidade.[64] O exame histológico é recomendado para avaliar a presença e o grau de qualquer displasia epitelial, que tem sido o método convencional utilizado para prever o potencial maligno.[65]

Em algumas partes do mundo, os dentistas podem não ser treinados para realizar uma biópsia; portanto, recomenda-se encaminhamento para um especialista para a realização desse procedimento.

Leucoplasias com potencial maligno

As lesões da mucosa oral potencialmente malignas (pré-cânceres orais) incluem, principalmente, algumas leucoplasias e eritroplasia (também conhecida como eritroleucoplasia). A eritroplasia, embora muito menos comum que as leucoplasias, tem maior potencial maligno. A eritroplasia apresenta-se como uma placa vermelha aveludada e, pelo menos, 85% dos casos mostram franca malignidade ou displasia epitelial grave.[66]​ A leucoplasia, especialmente quando apresenta lesões vermelhas misturadas (leucoplasia salpicada), é potencialmente maligna. Ao utilizar um sistema microscópico binário de classificação, em que as lesões são classificadas em displasia de baixo risco ou displasia de alto risco, esta última foi um indicativo significativo na avaliação da transformação maligna.[67] Lesões, tais como a leucoplasia verrucosa proliferativa, a leucoplasia sublingual (ceratose sublingual) e a leucoplasia por Candida, têm também maior potencial maligno; a leucoplasia verrucosa proliferativa tem risco mais significativo de transformação maligna quando comparada com os outros tipos de leucoplasia. Um grande estudo de coorte de casos realizado com adultos nos EUA com 65 anos ou mais de idade constatou que pacientes com câncer oral e leucoplasia prévia apresentavam um risco menor de morte relacionada a este câncer que aqueles que desenvolveram carcinoma escamoso oral sem nenhuma leucoplasia precursora. O estudo concluiu que a identificação e a análise da leucoplasia pode levar à detecção antecipada de câncer e melhorar os níveis de sobrevida.[68][Figure caption and citation for the preceding image starts]: EritroplasiaCortesia do Dr. James Sciubba; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@287443c4[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Leucoplasia salpicadaCortesia do Dr. James Sciubba; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@ed011a9[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Leucoplasia verrucosa proliferativaCortesia do Dr. James Sciubba; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@6752926f[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Leucoplasia sublingualCortesia do Dr. James Sciubba; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@438efd08[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Leucoplasia por CandidaCortesia do Dr. James Sciubba; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@41a029ef

Exame físico clínico

Um exame físico completo da cavidade oral e dos linfonodos regionais é essencial. Muitas lesões orais potencialmente malignas (incluindo a leucoplasia) e cânceres podem ser detectados visualmente, mas são fáceis de serem ignorados, especialmente se o exame físico não for exaustivo.[59][60][69]​ A possibilidade de disseminação das alterações na mucosa ("mudança de campo") ou de uma segunda neoplasia exige um exame de toda a mucosa oral.[70] Alterações moleculares indicativas de potencial maligno podem não produzir lesões clinicamente evidentes e podem se estender muito além da lesão clinicamente identificável, o que explica, em parte, o aumento do risco de segundos tumores primários em pacientes com pré-câncer e câncer oral.[71][72][73][74][75]

Algumas condições comuns que podem causar confusão no diagnóstico incluem os grânulos de Fordyce e a língua geográfica. Coleções de resíduos (matéria alba) ou fungos (candidíase) também podem ser brancas, mas, em geral, estas podem ser facilmente removidas com uma gaze. Outras lesões também aparentam ser brancas, pois geralmente são compostas por queratina espessa. A leucoplasia pilosa oral, uma lesão de etiologia viral, é observada principalmente em pessoas imunossuprimidas (por exemplo, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana [HIV]) e não tem potencial maligno conhecido.

As lesões brancas são geralmente indolores, mas podem ser focais, multifocais, estriadas ou difusas, e essas características podem guiar o diagnóstico. Por exemplo:

  • As lesões focais são muitas vezes causadas por mordidas na bochecha, na linha oclusal

  • As lesões multifocais são comuns na candidíase (candidíase pseudomembranosa) e no líquen plano; lesões estriadas são típicas do líquen plano

  • Áreas brancas difusas são observadas na mucosa oral (no leucoedema) e no palato (na estomatite nicotínica).

Outras causas das lesões orais brancas devem ser consideradas. Após a exclusão dessas causas, pode-se fazer um diagnóstico de leucoplasia.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Leucoplasia homogêneaCortesia do Dr. James Sciubba; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@6363a1d0[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Leucoplasia pilosa oralCortesia do Dr. James Sciubba; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@716afe4a[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Mastigação de lábios/bochechasCortesia do Dr. James Sciubba; usado com permissão [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@18753d55

Causas das lesões orais brancas

[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Causas das lesões orais brancasCriado pela equipe do BMJ Knowledge Centre [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@240ef39f

Testes para excluir outros diagnósticos

Embora, em muitos casos, as causas possam ser diagnosticadas após história e exame físico criteriosos, outras podem ser confirmados apenas após uma biópsia representativa da lesão. Investigações laboratoriais adicionais podem auxiliar na exclusão de diagnósticos alternativos. Elas podem incluir sorologia para Treponema pallidum e teste para autoanticorpos quando se considera a possibilidade de lúpus eritematoso da mucosa.

Teste de primeira linha

A dificuldade está na determinação do potencial maligno da leucoplasia, o que requer uma avaliação das formas clínicas específicas e a estimativa da probabilidade de transformação. No entanto, o diagnóstico clínico isolado é insuficiente na determinação e na exclusão das doenças maligna e pré-maligna; até mesmo profissionais experientes e altamente treinados não conseguem identificar todos os pré-cânceres e carcinomas de células escamosas orais (CCEO) em estágios iniciais apenas pela inspeção visual.[76] Além disso, as características clássicas reconhecidas do CCEO, como ulceração, induração, elevação, sangramento e linfadenopatia cervical são características da doença em estágio avançado, e não precoce.[77] Infelizmente, dados clínicos sugerem que frequentemente há um atraso substancial na obtenção do espécime de biópsia, até mesmo quando as lesões orais apresentam características evidentes de câncer.[78][79]

Biópsia

  • Uma biópsia incisional é invariavelmente indicada para a maior parte das leucoplasias e deve ser suficientemente grande e representativa. Uma biópsia excisional deve ser evitada, pois é improvável que as excisões tenham uma margem adequada de tecido se a lesão for comprovadamente maligna e pode limitar as evidências clínicas do local e natureza da lesão para o cirurgião.

  • Resultados falso-negativos são ocasionalmente possíveis na biópsia incisional e, mesmo quando a displasia tiver sido excluída em uma leucoplasia por biópsia incisional, estudos têm mostrado que as lesões, se excisionadas completamente, podem comprovar a presença de CCEO em até 10% dos pacientes.[80][81]​ Isso é explicado, em parte, por dados que mostram que mudanças malignas iniciais podem estar dispersas através e além de uma lesão clínica potencialmente maligna.[72][82]​ Como é mais provável que as áreas vermelhas mostrem qualquer displasia em relação às áreas brancas, a biópsia deve incluir as áreas vermelhas.

Patologia

  • A análise histopatológica por um patologista experiente é um aspecto crucial do manejo, uma vez que a variabilidade inter e intraobservador entre patologistas é significativa.[83][84][85][86][87] Se, após uma biópsia inicial, ainda restarem dúvidas clínicas sobre a obtenção de uma amostra representativa (por exemplo, se o laudo patológico negar malignidade, mas, clinicamente, ainda houver suspeitas), a repetição da biópsia será indicada.

  • Em análises histológicas de rotina, as leucoplasias demonstram uma ampla gama de características histológicas, que vão de alterações benignas a displásicas de vários graus. As características histológicas benignas incluem orto/paraceratose sem sinais de queratina em áreas profundas da superfície (disceratose, uma característica da displasia). Além disso, é comum observar espessamento ou aumento no volume global da camada de células espinhosas ou espinocelular (acantose). Notavelmente, na maior parte das leucoplasias (mais de 60%), apenas a hiperceratose com ou sem acantose será observada nas análises microscópicas.[88]​ Geralmente, há ausência de atipia celular definitiva nas camadas basais e mais superficiais do epitélio. No entanto, um estudo realizado em uma população tailandesa constatou que 10.6% das leucoplasias tinham natureza displásica, enquanto 4.9% foram diagnosticadas como carcinoma de células escamosas.[88]

  • Quando presente, a avaliação da displasia epitelial deve ser graduada (por exemplo, leve, moderada ou grave).[89]​ A neoplasia intraepitelial, um conceito criado para a mucosa do colo uterino e estendido para outras mucosas, foi adaptada à mucosa oral (neoplasia intraepitelial oral) e utilizada por alguns como termo diagnóstico.[90][89]​​ As alterações epiteliais microscópicas estruturadas sob alterações arquitetônicas ou características celulares atípicas e associadas a pré-malignidade ou displasia epitelial incluem a presença de:[5]

  • Características arquitetônicas

    • Estratificação epitelial irregular

    • Perda de polaridade das células basais

    • Cristas interpapilares em forma de gotas

    • Número elevado de figuras mitóticas

    • Mitoses anormalmente superficiais

    • Queratinização prematura em células únicas (disceratose)

    • Pérolas de queratina dentro das cristas interpapilares

    • Perda da coesão das células epiteliais.

  • Características citológicas

    • Variação anormal no tamanho dos núcleos

    • Variação anormal no formato dos núcleos

    • Variação anormal no tamanho das células

    • Variação anormal no formato das células

    • Aumento da proporção núcleo-citoplasma

    • Figuras mitóticas atípicas

    • Aumento do número e do tamanho dos nucléolos

    • Hipercromasia.

Foi também proposto um sistema de graduação binária que classifica as displasias como de baixo e alto riscos.[89]​

Técnicas adjuvantes de diagnóstico

Há um número de auxiliares adjuvantes de diagnóstico para a avaliação clínica da patologia da mucosa oral. Contudo, há falta de evidências de eficácia.[91][92]​​​

Com base em uma diretriz de práticas clínicas baseada em evidências emitida pela American Dental Association (ADA), elas incluem:[93]

  • Exame citológico: biópsia por escova

  • Autofluorescência

  • Refletância tecidual

  • Coloração vital

  • Adjuvantes salivares

  • Outros adjuvantes de interesse.

Veja abaixo uma descrição de cada uma dessas ferramentas de rastreamento.

Biópsia por escova

  • Uma biópsia oral por escova pode ser utilizada para descartar displasias entre lesões orais comuns, de aparência inofensiva, não suficientemente sugestivas a ponto de justificar uma biópsia com bisturi. Esse teste usa uma pequena escova de nylon para coletar amostras celulares de uma área suspeita que, depois, são enviadas para análise computadorizada. A coleta da amostra é simples, causa pouco ou nenhum sangramento ou dor e não requer anestesia; no entanto, é necessária uma amostragem precisa da anormalidade. Um laudo destacando a presença de quaisquer células anormais e um relato escrito pelo patologista são enviados de volta ao médico com uma recomendação para biópsia incisional convencional se forem detectadas anormalidades significativas.

  • Esse teste revelou uma sensibilidade maior que 92% a 96% e uma especificidade maior que 90% a 94% na detecção de displasia epitelial e carcinoma de células escamosas oral (CCEO), com um valor preditivo positivo de 38% a 44%.[94][95][96][97][98]​ A biópsia por escova tem sido utilizada para detectar CCEO não detectado pela biópsia com bisturi.[99] Contudo, há relatos de casos de CCEO em pacientes em que a biópsia por escova foi negativa.[100]

  • Os desfechos da biópsia por escova podem ser melhorados com o uso de técnicas de contagem moleculares (por exemplo, mutações no p53, citometria de DNA e agNOR [contagens de proteínas da região organizadora nucleolar]).[101][102][103][104]

Coloração vital com azul de toluidina

  • O azul de toluidina (AT) é um corante metacromático econômico, de fácil acesso e com alta afinidade por DNA e RNA. Ele cora rapidamente os tecidos anormais, mas não a mucosa normal. Vários estudos têm demonstrado a capacidade do AT de detectar lesões pré-malignas orais, inclusive leucoplasia oral e câncer oral, com alta sensibilidade. No entanto, a coloração é também absorvida por outras condições ulcerativas. Portanto, a especificidade da técnica é baixa.[105]

Sistemas ópticos

  • O interesse no uso potencial de sistemas de espectroscopia óptica para fornecer diagnóstico tecidual em tempo real e de forma não invasiva tem aumentado.[106][107][108]

  • Os sistemas de imagem à base de autofluorescência consistem em dispositivos manuais simples e portáteis baseados na visualização direta da fluorescência tecidual. O tecido anormal geralmente se mostra como uma área irregular e escura que se destaca do padrão de fluorescência verde normal do tecido saudável circundante.[109][110]

  • Outra técnica envolve um enxágue bucal com ácido acético, após o qual a mucosa é examinada com uma fonte de luz azul-esbranquiçada. A fonte de luz é gerada por reação química, daí o termo quimioluminescência. A base do teste é que a leucoplasia oral tem uma refletância tecidual diferencial, e a placa pode parecer "mais branca", com maior visibilidade e maior nitidez da lesão durante o exame. Entretanto, a especificidade do teste é baixa.[109]​ Tais adjuntos ópticos podem auxiliar na identificação de lesões na mucosa e na seleção de locais para biópsia.[111]​ Eles também podem auxiliar na identificação de anormalidades celulares e moleculares não visíveis a olho nu durante o exame físico de rotina, e podem fornecer informações adicionais sobre o tecido adjacente à lesão da mucosa.[112][113]

  • Os dados são conflitantes com relação aos benefícios clínicos; estudos mostraram taxas de detecção (para lesões displásicas) similares àquelas do diagnóstico clínico convencional e seleção do local da biópsia.[114][115][116][117][118] No entanto, as lesões orais visualizadas com esses adjuvantes ópticos requerem uma biópsia formal para determinar as alterações patológicas subjacentes.

  • O diagnóstico fotodinâmico (DFD) com ácido 5-aminolevulínico (DFD-ALA) permite a visualização de lesões de leucoplasia como fluorescência vermelha e tem demonstrado sucesso na detecção de doenças bucais.[119]​ Em comparação com outros sistemas ópticos, é descrita uma melhora na sensibilidade e na especificidade para detectar graus mais altos de displasia. No entanto, são necessárias mais pesquisas antes de recomendá-lo para a prática de rotina.

Marcadores moleculares e cromossômicos

  • A habilidade de predizer a transformação maligna subsequente ao estabelecimento de uma análise clínica e histológica de condições pré-malignas está relacionada à identificação de um conjunto de marcadores moleculares que são fácil e economicamente aplicáveis. Essas técnicas são úteis nas visitas de rotina de acompanhamento necessárias após a investigação do diagnóstico.

  • Estudos produziram vários marcadores moleculares que têm valor potencial no auxílio à predição do futuro comportamento dessas lesões.[21][17]​ Por exemplo, na avaliação da leucoplasia que envolve áreas chamadas de alto risco, houve níveis mais altos de alterações genéticas associadas a um risco elevado de progressão para carcinoma por meio de perdas elevadas da heterozigosidade nas regiões dos cromossomos 3p e/ou 9p.[120] A podoplanina, uma glicoproteína transmembrana, poderia ser um biomarcador valioso no futuro para avaliação de risco de transformação maligna em pacientes com leucoplasia oral.[121] Além disso, o desenvolvimento de tecnologia de análise genética e outras ferramentas moleculares é uma esperança com relação à previsibilidade de lesões leucoplásicas progredirem para um fenótipo neoplásico.[122]

  • A ploidia do DNA permanece uma opção atraente na avaliação da leucoplasia oral quando foi demonstrado aneuploidia associada a risco elevado de progressão para carcinoma escamoso.[23]​ Além disso, frações da fase S de lesões leucoplásicas com displasia demonstraram taxas de aneuploidia superiores a duas vezes as de leucoplasias sem displasia.[123] Somada ao progresso no entendimento das alterações carcinogênicas moleculares na leucoplasia oral está a adição da análise microarray utilizando os resultados da reação em cadeia da polimerase via transcriptase reversa, com biomarcadores candidatos identificados nos casos que resultam em formação de câncer.[124]

Biomarcadores salivares

  • Novos testes não invasivos que utilizam a saliva como fluido corporal para a detecção de biomarcadores estão em desenvolvimento. Há relatos de análises do proteoma salivar humano por espectrometria de massa, respaldadas por ferramentas de bioinformática. As proteínas mais estudadas, ou seja, S100A7, S100P, CD44 e COL5A1, têm mostrado aumento das suas expressões na leucoplasia em comparação com controles saudáveis.[125]​ Dessas proteínas, a CD44 em enxaguatórios bucais demonstrou ter potencial como marcador candidato para a detecção precoce de câncer bucal em pacientes com lesões de leucoplasia.[126]​ Várias citocinas pró-angiogênicas e pró-inflamatórias, como IL-1, IL-6, IL-8 e fator de necrose tumoral-alfa, mostram-se também elevadas em amostras de saliva de pacientes com leucoplasia oral. Níveis elevados dessas citocinas podem indicar transformação carcinogênica de pré-câncer em câncer oral.[127]

O painel de especialistas da ADA não recomenda coloração vital, autofluorescência, refletância tecidual ou adjuntos salivares como ferramentas de triagem para uso na atenção primária.[93]

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