Osteomalácia

Distúrbios hereditários ou adquiridos de perda de fosfato podem incluir hipofosfatemia ligada ao cromossomo X e osteomalácia oncogênica (também conhecida como osteomalácia induzida por tumor).

Em pacientes com maturidade esquelética, o objetivo da terapia é prevenir sintomas de hipofosfatemia, como fraqueza muscular e parestesias. Para a maioria dos pacientes, o tratamento do distúrbio subjacente causador do baixo nível de fosfato é adequado.

O burosumabe, um anticorpo monoclonal que aumenta a reabsorção tubular renal de fosfato e aumenta os níveis séricos de 1,25-di-hidroxivitamina D por meio da inibição do fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF23), é aprovado nos EUA para o tratamento de hipofosfatemia ligada ao cromossomo X e hipofosfatemia relacionada ao FGF23 na osteomalácia induzida por tumor associada a tumores mesenquimais fosfatúricos que não podem ser removidos ou localizados curativamente. O burosumabe também é aprovado para ambas as indicações na Europa.

O burosumabe é contraindicado em pacientes com comprometimento renal grave/doença renal em estágio terminal ou hiperfosfatemia e não deve ser usado com fosfato oral e/ou análogos ativos da vitamina D (por exemplo, calcitriol).

Um ensaio clínico randomizado de 24 semanas em adultos sintomáticos relatou melhora na rigidez, bem como melhora na cicatrização de fraturas em comparação com o placebo.[59]Insogna KL, Rauch F, Kamenický P, et al. Burosumab improved histomorphometric measures of osteomalacia in adults with X-linked hypophosphatemia: a phase 3, single-arm, international trial. J Bone Miner Res. 2019 Dec;34(12):2183-91. https://academic.oup.com/jbmr/article/34/12/2183/7380845?login=false http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31369697?tool=bestpractice.com ​ Os resultados iniciais dos estudos de fase 2 sugerem que o burosumabe melhorou os níveis de fosfato sérico em adultos com osteomalácia induzida por tumor.[60]Day AL, Gutiérrez OM, Guthrie BL, et al. Burosumab in tumor-induced osteomalacia: a case report. Joint Bone Spine. 2020 Jan;87(1):81-3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31382017?tool=bestpractice.com [61]Carpenter TO, Miller PD, Weber TJ, et al. OR29-06 Burosumab improves biochemical, skeletal, and clinical features of tumor-induced osteomalacia syndrome. J Endocr Soc. 2020 May 8;4(Suppl 1):OR29-06. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7208350/?report=abstract

Cálcio associado a um análogo da vitamina D (por exemplo, calcitriol) e suplementação de fosfato é uma opção de tratamento alternativa em pacientes com hipofosfatemia ligada ao cromossomo X ou osteomalácia oncogênica, e pode ser usado se o burosumabe não estiver disponível ou for contraindicado.

A suplementação de fosfato é indicada apenas em pacientes sintomáticos, com níveis séricos de fosfato muito baixos ou que apresentam um defeito tubular renal causador de perda crônica de fosfato. Esses pacientes frequentemente necessitam de suplementação adicional de cálcio e análogo de vitamina D.[57]Chong WH, Molinolo AA, Chen CC, et al. Tumor-induced osteomalacia. Endocr Relat Cancer. 2011 Jun 8;18(3):R53-77. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3433741 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21490240?tool=bestpractice.com [58]Carpenter TO, Imel EA, Holm IA, et al. A clinician's guide to X-linked hypophosphatemia. J Bone Miner Res. 2011 Jul;26(7):1381-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3157040 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21538511?tool=bestpractice.com ​​​ Os sintomas de hipofosfatemia são raros, a menos que o nível de fosfato plasmático seja <0.64 mmol/L (<2 mg/dL). A administração em longo prazo de suplementos de fosfato pode estimular a atividade da paratireoide (hiperparatireoidismo secundário), que pode causar maior queda nos níveis de fosfato.

Para minimizar a estimulação da paratireoide, um dos metabólitos ativos da vitamina D (calcitriol) é administrado em associação à terapia de fosfato. Há risco de hipercalcemia com reposição suprafisiológica de calcitriol; portanto, as taxas de excreção de cálcio urinário de 24 horas ou amostras de taxas de cálcio/creatinina urinária são recomendadas para determinar a adequação do tratamento.

Em pacientes com raquitismo hipofosfatêmico ligado ao cromossomo X, a reposição de fosfato é confinada aos pacientes com doença óssea sintomática, pois há evidências de que o tratamento possa acelerar a nova formação óssea. Além disso, a reposição excessiva de fosfato no raquitismo hipofosfatêmico ligado ao cromossomo X pode estar associada à acidose tubular renal e pode causar nefrocalcinose.[65]Verge CF, Lam A, Simpson JM, et al. Effects of therapy in X-linked hypophosphatemic rickets. N Eng J Med. 1991 Dec 26;325(26):1843-8. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJM199112263252604 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1660098?tool=bestpractice.com

Pacientes com osteomalácia oncogênica apresentam características clínicas, bioquímicas e radiológicas semelhantes às do raquitismo hipofosfatêmico ligado ao cromossomo X, mas precisam com frequência de tratamento mais agressivo até que o tumor seja localizado e cirurgicamente removido.[57]Chong WH, Molinolo AA, Chen CC, et al. Tumor-induced osteomalacia. Endocr Relat Cancer. 2011 Jun 8;18(3):R53-77. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3433741 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21490240?tool=bestpractice.com

Os pacientes que iniciam a terapia com fenobarbital ou fenitoína podem necessitar de um aumento na dosagem de calcitriol, pois ambos os medicamentos podem aumentar o catabolismo da vitamina D.

A dose dos suplementos de cálcio depende do quadro clínico e do nível de cálcio sérico. Doses mais elevadas podem ser necessárias em pacientes com síndromes de má absorção. As preparações de citrato são preferenciais em pacientes com acloridria, aqueles que recebem inibidores da bomba de prótons e pacientes idosos, em virtude da melhor absorção.

Distúrbios hereditários ou adquiridos de perda de fosfato podem incluir raquitismo dependente de vitamina D dos tipos 1 e 2 e síndrome de Fanconi, entre outros.

Em pacientes com maturidade esquelética, o objetivo da terapia é prevenir sintomas de hipofosfatemia, como fraqueza muscular e parestesias. Para a maioria dos pacientes, o tratamento do distúrbio subjacente causador do baixo nível de fosfato é adequado.

A suplementação de fosfato é indicada apenas em pacientes sintomáticos, com níveis séricos de fosfato muito baixos ou que apresentam um defeito tubular renal causador de perda crônica de fosfato. Esses pacientes frequentemente necessitam de suplementação adicional de cálcio e análogo de vitamina D.[57]Chong WH, Molinolo AA, Chen CC, et al. Tumor-induced osteomalacia. Endocr Relat Cancer. 2011 Jun 8;18(3):R53-77. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3433741 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21490240?tool=bestpractice.com [58]Carpenter TO, Imel EA, Holm IA, et al. A clinician's guide to X-linked hypophosphatemia. J Bone Miner Res. 2011 Jul;26(7):1381-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3157040 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21538511?tool=bestpractice.com ​​ Os sintomas de hipofosfatemia são raros, a menos que o nível plasmático de fosfato seja de <0.64 milimol/L (2 mg/dL). A administração em longo prazo de suplementos de fosfato pode estimular a atividade da paratireoide (hiperparatireoidismo secundário), que pode causar maior queda nos níveis de fosfato.

Para minimizar a estimulação da paratireoide, um dos metabólitos ativos da vitamina D (calcitriol) é administrado em associação à terapia de fosfato. Há risco de hipercalcemia com reposição suprafisiológica de calcitriol; portanto, as taxas de excreção de cálcio urinário de 24 horas ou amostras de taxas de cálcio/creatinina urinária são recomendadas para determinar a adequação do tratamento.

Os pacientes que iniciam a terapia com fenobarbital ou fenitoína podem necessitar de um aumento na dosagem de calcitriol, pois ambos os medicamentos podem aumentar o catabolismo da vitamina D.

A dose dos suplementos de cálcio depende do quadro clínico e do nível de cálcio sérico. Doses mais elevadas podem ser necessárias em pacientes com síndromes de má absorção. As preparações de citrato são preferenciais em pacientes com acloridria, aqueles que recebem inibidores da bomba de prótons e pacientes idosos, em virtude da melhor absorção.