Etiologia
A deficiência de vitamina D é a causa primária de osteomalácia no mundo ocidental, resultante da produção endógena inadequada de vitamina D3 na pele relacionada a:
exposição à luz solar UVB abaixo do ideal e o uso de protetor solar
suplementação alimentar insuficiente, e/ou
A incapacidade do intestino delgado de absorver quantidades adequadas de fontes alimentares de vitamina D
Dados de ensaios clínicos randomizados e controlados mostraram que a exposição aos raios UVB é o principal contribuinte para as mudanças nos níveis de 25-hidroxivitamina D no Reino Unido.[17] A resistência aos efeitos da vitamina D pode resultar do uso de medicamentos que antagonizem sua ação ou causem alterações em seu metabolismo.[18] A má absorção de vitamina D e cálcio é uma das principais causas de osteomalácia nos EUA, sendo a gastrectomia e a doença celíaca responsáveis por até 66% dos casos de osteomalácia. A osteomalácia ocorre em até 33% dos pacientes após uma gastrectomia.[19] A má absorção de vitamina D e cálcio relacionada a procedimentos bariátricos para perda de peso está emergindo como uma causa comum da deficiência de vitamina D e consequentemente da osteomalácia.[20][21][22][23]
Doença renal crônica - distúrbio ósseo e mineral (DRC-DOM) é um termo global aplicado a todas as características patológicas do osso em pacientes com insuficiência renal crônica. Os sintomas clínicos da doença óssea estão presentes em menos de 10% dos pacientes com doença renal em estágio terminal; porém, anormalidades radiográficas são observadas em cerca de 35% dos casos, e anormalidades histológicas são observadas em cerca de 90% dos casos.[24]
A hipofosfatemia, relacionada ao aumento da excreção urinária de fosfato, é uma causa importante das formas hereditárias e adquiridas da osteomalácia. Tumores mesenquimais adquiridos podem causar uma osteomalácia induzida por tumor, com perda de fosfato secundária à fosfatonina, fator de crescimento fibroblástico 23 (FGF-23).[25] A hipofosfatemia também é uma característica de raquitismo hipofosfatêmico ligado ao cromossomo X, raquitismo autossômico dominante e recessivo, abuso de álcool, diabetes mal controlado, acidose metabólica e uso de diuréticos.
A osteomalácia pode ser uma característica da acidose tubular renal proximal (tipo 2) e formas hereditárias e adquiridas da síndrome de Fanconi.[26] A mineralização óssea pode ser inibida por bifosfonatos de primeira geração, quelantes de fosfato contendo alumínio, nutrição parenteral total prolongada ou fluoreto alimentar.[3][27][28]
Defeitos congênitos do metabolismo caracterizados por atividade subnormal de isoenzimas da fosfatase alcalina não específicas de tecido no soro e osso estão associados ao desenvolvimento de osteomalácia e doença periodontal grave.[4] Há diversos modos de hereditariedade de hipofosfatasia e um espectro variável de manifestações da doença. O diagnóstico baseia-se em níveis elevados de fosfoetanolamina e pirofosfatos no sangue e na urina. Os pacientes com fibrose cística apresentam alta prevalência de massa óssea reduzida (inclusive osteomalácia), relacionada em parte à desnutrição, com deficiências de vitamina D e cálcio causando incidência elevada de fraturas.[29]
Fisiopatologia
A osteomalácia resulta de uma mineralização óssea defeituosa. Ela é um resultado da falta de um ou mais dos fatores necessários para a osteogênese, ou seja, uma concentração extracelular normal de cálcio e fosfato e um pH normal no local de calcificação.[30] A mineralização normal depende de fatores interdependentes que fornecem adequadamente cálcio e fosfato aos ossos. A vitamina D mantém a homeostase de cálcio e fosfato por meio de sua atividade no trato gastrointestinal, nos rins, ossos e nas glândulas paratireoides. A vitamina D é obtida da dieta ou pode ser produzida por um precursor esterol (7-desidrocolesterol) na pele após exposição à luz UV-B.
A hidroxilação sequencial da vitamina D é necessária para produzir a forma metabolicamente ativa da vitamina D. A hidroxilação ocorre primeiro no fígado e depois nos rins, produzindo 1,25-di-hidroxivitamina D. A disfunção em uma dessas etapas metabólicas resulta em osteomalácia e hiperparatireoidismo secundário em adultos.
O metabólito ativo da 1,25-di-hidroxivitamina D é essencial para manter a normocalcemia, pois assegura a devida absorção intestinal de cálcio. Uma absorção intestinal inadequada de cálcio causa uma queda no cálcio ionizado sanguíneo e hiperparatireoidismo secundário. Níveis baixos de 1,25-di-hidroxivitamina D podem contribuir para o hiperparatireoidismo secundário por meio de uma redução nos efeitos supressores da 1,25-di-hidroxivitamina D na transcrição gênica do paratormônio (PTH). O PTH diminui a excreção urinária de cálcio e aumenta a perda tubular renal de fosfato. Portanto, os níveis séricos de fosfato são reduzidos, apesar de um aumento na liberação de fosfato pelo osso. A osteopenia resulta do aumento na reabsorção óssea, ocorrendo por um efeito indireto do PTH, que aumenta a quantidade e a atividade dos osteoclastos.
Diversos medicamentos interferem no metabolismo normal da vitamina D em 25-hidroxivitamina D e 1,25-di-hidroxivitamina D, causando alterações na homeostase de cálcio. O raquitismo ou a osteomalácia podem resultar do catabolismo aumentado da vitamina D e seus metabólitos, por meio da indução das enzimas hepáticas do citocromo P450.
A hiperfosfatemia na doença renal crônica - distúrbio ósseo e mineral (DRC-DOM) induz diretamente à hipocalcemia e diminui a eficácia da 1-alfa-hidroxilase no rim. Por sua vez, isso diminui os metabólitos ativos da vitamina D e, assim, a capacidade do intestino de absorver cálcio. Subsequentemente, o hiperparatireoidismo secundário se desenvolve.
Classificação
A etiologia pode ser adquirida ou hereditária
Deficiência nutricional: deficiências de vitamina D, fósforo e cálcio relacionadas a deficiência alimentar, má absorção ou ausência de exposição à luz ultravioleta B (UV-B)
Induzida por medicamento: anticonvulsivantes aumentam o catabolismo da vitamina D e reduzem a absorção intestinal de cálcio.
Osteodistrofia renal (atualmente conhecida como distúrbio mineral e ósseo da doença renal crônica [DRC-DOM]): combina características de hiperparatireoidismo secundário, raquitismo, osteomalácia e osteoporose
Inibidores de mineralização: bifosfonatos de primeira geração e toxicidade por fluoretos.
Induzido por tumor: síndrome paraneoplásica adquirida de perda renal de fosfato que se assemelha a formas genéticas do raquitismo hipofosfatêmico.
Hereditária:[4]
Raquitismo dependente de vitamina D (tipos 1 e 2; raquitismo hipocalcêmico)
Hipofosfatasia: erro inato do metabolismo caracterizado por atividade subnormal de isoenzimas da fosfatase alcalina não específicas para os tecidos (osso/fígado/rim) e associado ao desenvolvimento de osteomalácia e doença periodontal grave.
Raquitismo hipofosfatêmico: raquitismo hipofosfatêmico ligado ao cromossomo X (a forma mais comum de raquitismo hereditário), raquitismo hipofosfatêmico autossômico dominante (RHAD), raquitismo hipofosfatêmico autossômico recessivo (RHAR) e raquitismo hipofosfatêmico hereditário com hipercalciúria (RHHH).
Adquirida/hereditária:[5][6][7]
Síndrome de Fanconi e acidose tubular renal: baixa reabsorção de fósforo, glicose e aminoácidos nos túbulos proximais, associada à perda de bicarbonato (acidose tubular renal do tipo 2). Tenofovir, um antirretroviral comumente usado para o tratamento do vírus da imunodeficiência humana (HIV), pode causar síndrome de Fanconi. Síndrome de Fanconi induzida por valproato também foi descrita.
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