Abordagem
O tratamento da uveíte depende amplamente da causa, da localização e da gravidade da doença.[22] Em muitos casos, o objetivo do tratamento é controlar, e não curar, a uveíte. Todos os pacientes devem ser encaminhados precocemente a um oftalmologista para o manejo. Qualquer doença subjacente relacionada também deve ser manejada de maneira adequada.
Uveíte não infecciosa
Os objetivos terapêuticos para o manejo da uveíte não infecciosa são baseados em estabelecer tanto controle de curto prazo, como de longo prazo, escolhendo medicamentos com base em sua eficácia e tolerância. Classes de medicamentos que são bastante adequadas para o controle imediato podem não ser apropriadas para o controle de longo prazo e vice-versa. O controle imediato se refere à eliminação imediata da inflamação ativa, usando terapia que pode não ser sustentável em longo prazo - geralmente, corticosteroides em altas doses de alguma forma. O controle imediato é o essencial primeiro passo no manejo da inflamação ocular. O controle de longo prazo envolve evitar que a inflamação se torne ativa novamente após se ter tornado inativa. É algo difícil devido ao fato de que os corticosteroides, que quase sempre são a terapia usada para alcançar o controle imediato, provocam inúmeros efeitos colaterais, o que os torna inadequados para o uso em longo prazo. Portanto, o controle de longo prazo requer encontrar uma terapia que tenha menos efeitos colaterais e que ainda seja capaz de evitar a recorrência da doença. Isso pode incluir corticosteroides de baixa dosagem, injeções de corticosteroides, implantes de corticosteroides ou medicamentos imunossupressores.[23] A maioria dos médicos acredita que o controle de longo prazo é a parte mais desafiadora do manejo da uveíte.
Alcançando controle imediato
Corticosteroides alcançam o controle imediato da inflamação de maneira rápida e efetiva. Eles reduzem a produção e migração da maior parte das células imunitárias através da inibição da fosfolipase A2, diminuindo tanto a produção de prostaglandinas como de leucotrieno, e são a primeira opção medicamentosa para pacientes com inflamação ocular que não pareça ser infecciosa. Várias formulações podem ser usadas, incluindo colírios, injeções perioculares, preparações orais ou (bem mais raras) infusões intravenosas. O fator essencial para o sucesso do uso de colírio corticosteroide é a administração frequente no início; a razão mais comum para a falha no controle da inflamação com esses medicamentos é a dosagem insuficiente. Geralmente, seu uso inicial é de hora em hora para a uveíte anterior aguda, com uma redução subsequente dependendo da gravidade da apresentação inicial.
Corticosteroides tópicos têm inúmeros efeitos colaterais, o que acaba limitando sua utilidade no controle de longo prazo, incluindo:
Elevação da pressão intraocular, que geralmente ocorre em qualquer momento, mas é mais frequente após 1 mês de tratamento. Quase invariavelmente, a elevação se resolve com a suspensão do uso do colírio.
Cataratas subcapsulares posteriores, que geralmente não evoluem após a suspensão do uso do colírio.
Hemorragias subconjuntivais, que devem ser esperadas em pacientes usando colírios de corticosteroides de maneira crônica. Geralmente, envolvem um vaso que se rompe continuamente, de tal maneira que o paciente tem hemorragias repetidas no mesmo local até que se forme uma cicatriz.
Quando se constata que corticosteroides tópicos são eficazes e seguros em um determinado paciente, uma injeção corticosteroide periocular pode ser considerada. Essa modalidade de administração é útil para um efeito anti-inflamatório local mais sustentado. Os pacientes devem ser explicitamente alertados de que o uso de corticosteroides para injeção periocular é off-label. Esses medicamentos são produzidos para o tratamento de outras doenças, e seu uso na oftalmologia não é aprovado por muitas autoridades reguladoras em todo o mundo. Essa discussão deve ser documentada nos registros médicos.
Os efeitos colaterais das injeções de corticosteroides perioculares incluem:
Elevação da pressão intraocular.
Cataratas subcapsulares posteriores. Por essa razão, deve-se evitar repetir injeções em crianças, especialmente na faixa etária ambliogênica (abaixo dos 10 anos de idade).
Hiperglicemia em pacientes com diabetes, a qual irá persistir por aproximadamente 24 horas após a injeção de dexametasona ou um pouco mais de 48 horas após a injeção de triancinolona. Para pacientes nos quais a absorção sistêmica deve ser minimizada, injeções subconjuntivas são melhores que injeções peribulbares.
Cicatrização no local da injeção, o que pode complicar a repetição da injeção no mesmo local.
Hemorragia subconjuntiva, especialmente usando a abordagem subtenoniana ou subconjuntival. Os 'números cardiais de relógio' (12, 3, 6, 9) devem ser evitados quando da administração de injeções perioculares, pois o trauma às ramificações das artérias ciliares anteriores que correm nessas áreas pode causar hemorragia. Em especial, injeções de dexametasona causam hemorragias subconjuntivais e os pacientes devem ser alertados previamente sobre isso.
Dor, ao injetar dexametasona ou betametasona. Esses medicamentos precisam ser misturados com lidocaína quando injetados. Triancinolona não preservada pode ser levemente mais desconfortável que a formulação padrão disponível comercialmente.
Trauma ocular penetrante inadvertido.
Injeções intraoculares de corticosteroides são usadas para a uveíte posterior grave. Os pacientes devem ser explicitamente alertados sobre os riscos associados a essa forma de tratamento, e essa discussão deve ser documentada nas anotações médicas.
Os efeitos colaterais das injeções de corticosteroides intraoculares incluem:
Elevação da pressão intraocular, que é observada em cerca de um terço a até metade dos pacientes. Quase sempre se resolve conforme o medicamento se dissolve, o que leva entre 2 a 10 semanas nos olhos não vitrectomizados. Esse efeito ocorre de uma forma mais leve em olhos vitrectomizados, pois o medicamento é removido dos olhos muito mais rapidamente, geralmente após 2 semanas.
Cataratas subcapsulares posteriores são comuns. Pacientes responsivos a corticosteroides têm maior probabilidade de desenvolver cataratas.
Endoftalmite, que é uma forma de panuveíte infecciosa e uma complicação potencial de todos os procedimentos intraoculares, embora o risco seja inferior a 1%.[24]
Pseudoendoftalmite, que se apresenta como uma vitrite densa com hipópio 1 a 3 dias após a injeção intravítrea. O examinador consegue reconhecê-la pois a câmara anterior mostra uma reação celular densa com praticamente nenhum flare (ao contrário da reação fibrinoide característica da endoftalmite infecciosa). Ela se resolve sem tratamento em 1 a 8 semanas.
Dor. Deve-se prever dificuldade em atingir anestesia local quando há repetidas injeções na pars plana na mesma posição horária. Por essa razão, o local de injeção deve ser alterado em diferentes posições das horas do relógio quando houver administração de injeções repetidas.
Hemorragia subconjuntiva no local da injeção, que tende a ser leve.
Dano agudo às estruturas intraoculares durante o procedimento de injeção.
Podem ser usados corticosteroides orais na uveíte bilateral ou recalcitrante grave, ou se os pacientes não conseguem tolerar injeções de corticosteroides. Às vezes também é necessário ou útil confirmar que a uveíte de um paciente é, de fato, mediada imunologicamente (ou seja, não infecciosa) e, portanto, tratável com corticosteroides, antes que as injeções corticosteroides sejam administradas. Nesses casos, um ensaio com um ciclo curto de corticosteroides orais é útil para estabelecer tal confirmação, sem incorrer nos riscos de longo prazo associados às injeções de corticosteroides para provar sua eficácia.
Corticosteroides orais causam supressão adrenal após 1 semana de tratamento, portanto, após 7 dias a dose deve ser reduzida gradualmente para que isso seja evitado. A velocidade da redução depende das circunstâncias clínicas, mas uma rápida redução envolveria diminuir gradativamente a dose em 10 mg/dia (por exemplo, 50 mg em um dia, 40 mg no dia seguinte, etc) até à descontinuação. Esta abordagem é comum quando os corticosteroides orais tenham sido usados para alcançar controle imediato, e uma injeção periocular é então administrada para o controle de longo prazo. Um exemplo de uma redução mais vagarosa seria diminuir gradativamente a dose diária de prednisolona até 10 mg a cada semana, enquanto se monitoriza até quanto a dose pode ser diminuída antes que a inflamação recorra.
Caso se preveja continuação da corticoterapia oral, em qualquer dose, por mais de 1 mês, frequentemente se adiciona um tratamento concomitante com bifosfonato. Deve ser observado que os bifosfonatos são contraindicados em meninas e em mulheres em idade fértil.
Tendo em vista os muitos efeitos colaterais dos corticosteroides orais, o seu uso por períodos prolongados deve ser abordado com muita cautela. Caso se preveja que a terapia será necessária por mais de 8 semanas, geralmente devem ser usadas injeções de depósito perioculares, terapia imunomoduladora sistêmica ou ambas.
É importante documentar as considerações sobre os efeitos colaterais. É prudente evitar prescrever refis automáticos de receitas de corticosteroides orais, e os efeitos colaterais e a tolerância do paciente devem ser revistos a cada renovação da prescrição do medicamento.
Corticosteroides intravenosos devem ser considerados como uma terapia extrema, e apenas usados para a uveíte em certas circunstâncias:
No período intraoperatório em pacientes com risco substancial de desenvolverem inflamação pós-operatória
Em casos de perigo iminente de perda da visão e/ou dor extrema (geralmente em decorrência de esclerite).
Causas infecciosas devem ser descartadas antes de optar por corticosteroides sistêmicos, perioculares ou intravítreos.
Cicloplégicos podem ser usados se a inflamação estiver causando sinéquias ou se a uveíte for de natureza fibrinosa, como pode acontecer com a uveíte relacionada ao HLA-B27 (antígeno leucocitário humano B27) ou várias doenças uveíticas granulomatosas.
Mantendo o controle de longo prazo
O principal objetivo do tratamento de longo prazo é obter o controle da doença ocular e sistêmica associada, ao mesmo tempo que se minimiza a exposição a corticosteroides para evitar os efeitos colaterais relacionados a esses medicamentos. Embora a terapia de longo prazo não seja necessária na maioria dos casos, existe um grupo de pacientes com uveíte grave que ameaça a visão e exige terapia imunomoduladora de longo prazo.
Ao considerar a terapia de longo prazo, costuma-se optar por alternativas aos corticosteroides, apesar de a terapia local com injeções perioculares ou implantes oculares ser usada ocasionalmente.
Terapia local:
Injeções perioculares de triancinolona podem reduzir a inflamação em um olho por vários meses. Os pacientes podem receber injeções periódicas conforme necessário para que o controle de longo prazo seja mantido. Pode-se esperar que esses pacientes talvez precisem de tratamento para cataratas e glaucoma após alguns anos.
Implantes de fluocinolona foram comprovados como muito eficazes na redução da frequência e da gravidade de recorrências da uveíte e da quantidade de tratamento adjuvante necessário. Tipicamente, a duração da ação é cerca de 2 a 3 anos. Mais da metade dos receptores sustentam um aumento na pressão intraocular (PIO) de mais de 10 mmHg e, invariavelmente, vão apresentar agravamento da catarata com o tempo.[25] A cirurgia para glaucoma incisional costuma ser necessária nos pacientes que têm implante.
Um implante intravítreo de dexametasona também está disponível. O implante é biodegradável e libera a dexametasona durante um período de 4 a 6 meses. É injetado por meio de um injetor pré-carregado.
Geralmente, colírios de corticosteroides são usados para controle imediato da doença, em vez de terapia de longo prazo.
Terapia imunomodulatória sistêmica:
Embora alguns pacientes possam obter a quiescência da doença após uma redução inicial e gradual dos corticosteroides, aqueles com doença crônica ou doença com potencial ameaça à visão costumam se beneficiar de medicamentos imunomoduladores poupadores de corticosteroides.[26] Esses medicamentos podem eliminar a necessidade de uso prolongado de corticosteroides, o qual frequentemente envolve um perfil mais amplo de efeitos colaterais e mais imunossupressão que os medicamentos imunomoduladores. Os medicamentos imunomoduladores incluem antimetabólitos (por exemplo, metotrexato, azatioprina, micofenolato), inibidores da calcineurina (por exemplo, ciclosporina, tacrolimo), agentes alquilantes (por exemplo, ciclofosfamida, clorambucila) e modificadores da resposta biológica (por exemplo, adalimumabe, infliximabe, rituximabe).
A seleção da terapia imunomoduladora adequada é uma ciência inexata, e médicos experientes discordam com frequência sobre qual é o agente de primeira linha "correto" para uma determinada doença. De modo geral, porém, os antimetabólitos geralmente são o medicamento de primeira escolha por terem a vantagem da dosagem oral, efeitos adversos tratáveis e requisitos de monitoramento mínimos. Entretanto, a seleção de um medicamento específico varia entre os médicos, pois não há mais grandes ensaios clínicos prospectivos e o uso desses agentes na uveíte é off-label (exceto o do adalimumabe). Metotrexato e micofenolato são os antimetabólitos de primeira linha mais comuns; não há diferença clara na eficácia entre esses medicamentos para controlar a inflamação em adultos com uveíte não infecciosa.[27] Quando não há controle completo da doença com antimetabólitos, inibidores de calcineurina são ocasionalmente adicionados ao regime. Inibidores do fator de necrose tumoral (TNF) alfa são usados como a etapa seguinte em muitos casos no lugar de ou em associação com antimetabólitos. Em muitos casos, os pacientes são tratados com monoterapia, mas a terapia combinada pode ser eficaz em casos recalcitrantes.[28] Os agentes alquilantes estão caindo em desuso agora que os agentes biológicos estão sendo cada vez mais utilizados.
Uma vez que o paciente tenha iniciado o uso do medicamento imunomodulador, a dose de corticosteroide inicial (colírios ou corticosteroide oral a partir da apresentação inicial) costuma ser reduzida gradualmente (por exemplo, ao longo de 1 a 2 meses) e a resposta do paciente, monitorada.
Há algumas condições nas quais os inibidores de TNF-alfa seriam considerados o tratamento de primeira linha (por exemplo, HLA B27+ uveíte com espondilite anquilosante). O adalimumabe é aprovado nos EUA e na Europa para o tratamento de uveíte não infecciosa intermediária e posterior e panuveíte.[29][30][31] Em relatos de casos, o adalimumabe foi associado a trombocitopenia grave.[32]
Nos casos de falha do tratamento com esses agentes, outras opções incluem retornar ao tratamento com corticosteroides, usar um medicamento imunomodulador alternativo, ou mudar completamente para outro agente biológico da mesma classe ou de outra classe. O rituximabe, um anticorpo monoclonal contra CD20, é particularmente útil em condições associadas, como artrite reumatoide, granulomatose com poliangiite (anteriormente conhecida como granulomatose de Wegener) ou vasculite associada a lúpus eritematoso sistêmico.
Princípios gerais de tratamento com medicamentos imunomoduladores
A imunomodulação pode ser considerada em 3 cenários diferentes:
Intolerância a corticosteroides, geralmente em decorrência da elevação da pressão intraocular ou da formação de cataratas.
Doença em múltiplos sistemas de órgãos, como crianças com artrite idiopática juvenil que apresentam irite e artrite, ou pacientes com uveíte associada a sarcoidose que apresentam inflamação pulmonar ativa (ou qualquer outra inflamação corporal).
Algumas entidades uveíticas muito graves, que são uma indicação para tratamento imunomodulador forte (oftalmia simpática, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, doença de Behçet, esclerite reumatoide).[33]
Os médicos diferem entre si quanto à abordagem para escolher os agentes imunossupressores e quando usar cada medicamento. Entretanto, praticamente todos concordam que 4 fatores merecem consideração:
Gravidade da inflamação
Tipo da inflamação (ou seja, inflamação do trato uveal, vasculite ou esclerite/ceratite)
Doenças sistêmicas associadas ou, em inflamação idiopática, achados laboratoriais que podem indicar o tratamento para um tipo ou outro tipo de doença sistêmica
Potencial para engravidar e questões de planejamento familiar.
Os pacientes são candidatos razoáveis para o uso desses agentes se forem capazes de aderir a um esquema terapêutico e laboratorial por vezes complicado, se compreenderem os riscos e benefícios do tratamento e se quiserem usar o medicamento.
Os prós e contras do tratamento imunomodulador em oposição aos corticosteroides devem ser considerados de maneira cuidadosa. Embora o paciente possa evitar os efeitos colaterais dos corticosteroides ao usar esse tratamento, todos esses medicamentos possuem seus próprios efeitos colaterais, levam semanas a meses para surtirem efeito e têm eficácia menos confiável que os corticosteroides. A escolha da terapia também depende das condições associadas. Por exemplo, algumas doenças graves (como uveíte associada a granulomatose com poliangiite, poliarterite nodosa, lúpus, oftalmia simpática) requerem tratamento imediato com corticosteroides e terapia imunomoduladora, enquanto outras condições menos graves podem ser tratadas inicialmente com corticosteroide, com um medicamento imunomodulador podendo ser considerado se não for possível colocar o corticosteroide em esquema de retirada gradual ou ocorrerem recrudescimentos da doença. Um ensaio clínico randomizado e controlado (ECRC) e uma revisão Cochrane não revelaram diferença significativa entre os implantes de fluocinolona e a imunossupressão sistêmica em termos de eficácia.[34][35]
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Um acompanhamento de sete anos (não predeterminado) do ECRC sugeriu que a terapia pode estar associada a melhor acuidade visual; porém, as conclusões são limitadas pelas perdas de acompanhamento.[36]
Em casos de uveíte anterior associada à artrite idiopática juvenil, a terapia imunomoduladora é empregada para melhorar o prognóstico visual em longo prazo e reduzir o risco de complicações oculares. Em crianças com idade <11 anos, o uso crônico de corticosteroides causa maior preocupação com o desenvolvimento de catarata e glaucoma.[37][38][39] Embora o metotrexato continue a fazer parte do arsenal de tratamento para a uveíte associada à artrite idiopática juvenil, os inibidores do TNF-alfa, especialmente o adalimumabe, estão sendo cada vez mais usados com ou sem metotrexato concomitante para atingir a remissão da doença.[38][39] A Food and Drug Administration dos EUA aprovou o adalimumabe para o tratamento da uveíte pediátrica em crianças ≥2 anos.[40]
A terapia imunomoduladora deve ser usada somente com o total apoio, entendimento e consentimento do paciente, após discutir claramente os riscos e a base de evidência subjacente.
Os pacientes sob tratamento com imunossupressores devem receber vacinas inativas contra a gripe (influenza), e quaisquer outras vacinas que tomarem também devem ser inativas. Esses pacientes nunca devem receber vacinas vivas.
Tantos pacientes homens como mulheres sob tratamento com esses medicamentos devem usar contraceptivos. Essa discussão e o método contraceptivo sendo usado devem ser documentados nos registros médicos. Os pacientes devem esperar 3 meses após a suspensão desses medicamentos antes de qualquer tentativa de concepção.
Exames laboratoriais iniciais padrão para imunossupressão são hemograma completo e testes da função renal, independentemente do agente usado. Testes para descartar tuberculose (TB) latente e hepatite também devem ser realizados. Para a ciclofosfamida, uma urinálise também deve ser realizada. Para a ciclosporina e o tacrolimo, a pressão arterial deve ser avaliada antes do início do tratamento.
O médico de clínica médica do paciente ou médico de atenção primária devem sempre receber informações sobre o uso desses medicamentos, e estes médicos quase sempre precisarão ser envolvidos se o paciente desenvolver complicações relacionadas aos medicamentos.
Pacientes que apresentam até mesmo infecções leves enquanto usam medicamentos imunossupressores devem suspender o medicamento até que seus sintomas tenham remitido. O médico de clínica médica e colegas pediatras devem ser envolvidos para monitorar e tratar essas doenças prontamente.
Corticosteroides na gestação
Na prática, a inflamação ocular em gestantes é rara, e muitas mulheres com longa história de uveíte crônica observam que sua doença se torna inativa durante a gestação e retorna em seguida.[41]
Geralmente, a terapia imunomodulatória sistêmica é evitada durante a gestação. Em casos graves de doença que ameaça a visão, determinadas opções podem ser discutidas com o(a) obstetra da paciente, inclusive corticosteroide oral, adalimumabe e corticosteroide de administração local.[41][42][43] As opções para corticosteroides administrados localmente incluem triancinolona intravítrea, implante intravítreo de dexametasona e implante intravítreo de fluocinolona.[41]
Se o controle imediato da inflamação for necessário, o uso de prednisolona geralmente é seguro. A dexametasona e a betametasona são os únicos corticosteroides que atravessam a placenta. No entanto, a betametasona não é comumente usada no tratamento da uveíte. Embora a quantidade de exposição diária para a mãe e o feto a corticosteroides sistêmicos por meio de um implante de liberação sustentada de dexametasona que libera sua dose por 90 dias seja muito pequena, os implantes intravítreos de corticosteroides só devem ser usados se os benefícios potenciais superarem os riscos para o feto.
Para o controle de longo prazo:
A inflamação limitada ao segmento anterior pode ser controlada indefinidamente com colírio de prednisolona.
No entanto, a inflamação do segmento posterior não pode ser controlada com medicamentos tópicos, e injeções perioculares de triancinolona não são universalmente reconhecidas como seguras na gestação. No entanto, a triancinolona intravítrea pode ser usada; é considerada mais segura que a triancinolona periocular, pois o volume do medicamento é bem menor e o medicamento é limitado ao interior do olho. O implante intravítreo de dexametasona e o implante intravítreo de fluocinolona também podem ser considerados.[41] Implantes de corticosteroides só devem ser usados se os benefícios potenciais superarem os riscos para o feto.
Uveíte infecciosa
A uveíte secundária a uma infecção deve ser tratada com urgência, pois geralmente é mais agressiva e pode resultar em cegueira permanente em longo prazo. Vários agentes infecciosos podem causar uveíte, incluindo infecções oportunistas associadas ao vírus da imunodeficiência humana (HIV) (por exemplo, citomegalovírus [CMV], Pneumocystis carinii, TB, toxoplasmose, cândida), infecções sexualmente transmissíveis (por exemplo, sífilis, gonorreia, vírus do herpes simples [HSV], clamídia), infecções congênitas (TORCH: Toxoplasmose, Outros agentes, Rubéola, CMV, HSV), e infecções relacionadas à exposição ocupacional/de lazer (por exemplo, leptospirose, brucelose, toxoplasmose, Bartonella henselae [doença por arranhadura do gato]), à exposição geográfica (por exemplo, histoplasmose, coccidioidomicose, Borrelia burgdorferi [doença de Lyme], TB, malária, hanseníase), ou à exposição ambiental (por exemplo, TB). O tratamento da uveíte infecciosa depende do organismo causador e, devido à série de potenciais etiologias infecciosas mencionadas previamente, a orientação de um especialista deve ser procurada em relação ao manejo adequado.
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