Algoritmo de tratamento

Observe que as formulações/vias e doses podem diferir entre nomes e marcas de medicamentos, formulários de medicamentos ou localidades. As recomendações de tratamento são específicas para os grupos de pacientes:ver aviso legal

AGUDA

adolescentes e adultos: LLA-B Ph+ recém-diagnosticada

1ª linha – terapia de indução (terapia com inibidor de tirosina quinase [TKI] + terapia com vários agentes ou corticosteroide)

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AGUDA
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adolescentes e adultos: LLA-B Ph+ recém-diagnosticada
1ª linha – 

terapia de indução (terapia com inibidor de tirosina quinase [TKI] + terapia com vários agentes ou corticosteroide)

A terapia de indução é a primeira fase do tratamento. O objetivo é obter a remissão completa (RC; isto é, erradicação da leucemia determinada por critérios morfológicos).

Os esquemas e protocolos de tratamento são complexos e devem ser individualizados com base no subtipo da LLA, na presença de anormalidades citogenéticas/moleculares (por exemplo, cromossomo Filadélfia) e em fatores do paciente (por exemplo, idade, comorbidades).

Quando o esquema e o protocolo de tratamento tiverem sido decididos, deve-se aderir a eles em sua totalidade, desde a indução até a consolidação e a manutenção (salvo complicação importante ou resposta inadequada).

Deve-se tomar cuidado para garantir que os adultos jovens sejam tratados em instalações adequadas à sua idade.

Um TKI (por exemplo, imatinibe, dasatinibe, bosutinibe, nilotinibe, ponatinibe) combinado com terapia com vários agentes (que incluem um corticosteroide e agentes quimioterápicos) ou um corticosteroide deve ser usado para a terapia de indução nos pacientes com LLA-B positiva para cromossomo Filadélfia (Ph+).

A asparaginase é comumente adicionada à terapia de indução, particularmente em adolescentes e adultos jovens (idade <40 anos).[91]​ Existem diferentes formulações da asparaginase. As formulações peguiladas (PEG) da asparaginase derivada de Escherichia coli (pegaspargase e calaspargase pegol) são geralmente preferenciais devido às suas meias-vidas longas e à tolerabilidade.[91][92][93][94]​​ A crisantaspase (asparaginase recombinante de Erwinia chrysanthemi) é uma opção para os pacientes que desenvolvem hipersensibilidade à asparaginase derivada de E coli.[95]

Os esquemas de terapia de indução para a LLA-B Ph+ incluem (em ordem de alta para baixa intensidade): TKI associado a ciclofosfamida, vincristina, daunorrubicina, dexametasona, citarabina, metotrexato, asparaginase peguilada e prednisolona (esquema de Berlim-Frankfurt-Münster); TKI associado a ciclofosfamida hiperfracionada, vincristina, doxorrubicina e dexametasona, alternando com citarabina e metotrexato (esquema hyper-CVAD); TKI associado a dexametasona, vincristina, daunorrubicina, metotrexato, etoposídeo e citarabina (esquema CALGB 10701); TKI associado a vincristina e dexametasona; TKI associado a um corticosteroide (por exemplo, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona).[57]

Os esquemas de intensidade alta ou moderada são preferíveis para os adolescentes e adultos <65 anos de idade. Os idosos (≥65 anos de idade) ou aqueles com comorbidades significativas podem ser considerados para esquemas de baixa intensidade.

O TKI é direcionado à proteína de fusão BCR::ABL associada ao cromossomo Filadélfia, e deve ser administrado de maneira contínua em cada fase de tratamento (indução, consolidação, manutenção) até a recidiva ou a intolerância. Se um TKI falhar ou não for tolerado, outro TKI deverá ser testado.

O ponatinibe é o único TKI efetivo nos indivíduos que apresentam a mutação T315I no domínio da quinase ABL. Nos pacientes com LLA Ph+ recém-diagnosticada, o ponatinibe associado à terapia com vários agentes parece estar associado a melhores desfechos (por exemplo, resposta molecular completa, doença residual mensurável [DRM], sobrevida global), em comparação com TKIs de gerações mais antigas associados à terapia com vários agentes.[110][111]​​ Devido ao risco de eventos adversos graves (por exemplo, eventos cardiovasculares graves, hepatoxicidade e síndrome de encefalopatia posterior reversível), o ponatinibe deve ser usado com precaução nos pacientes com comorbidades associadas. É necessário interromper o ponatinibe imediatamente caso ocorram eventos adversos graves, e a decisão do reinício deve ser orientada por uma avaliação de risco-benefício.

Uma fase de redução celular cautelosa pode ser considerada antes da terapia de indução para pacientes com alta carga leucêmica (isto é, leucócitos >100 × 10⁹/L [>100,000/microlitro]).[113][114]​ Isso pode ser alcançado com citarabina, hidroxiureia e/ou corticosteroides. Os pacientes com alta carga leucêmica deverão ser monitorados rigorosamente quanto à síndrome da lise tumoral.[53][87]​ Consulte Síndrome da lise tumoral.

Os pacientes que não alcançam a RC após a terapia de indução são considerados portadores de doença refratária, que tem um prognóstico muito desfavorável.[1][53][87]

A avaliação da DRM deve ser realizada após a terapia de indução (junto com a avaliação da RC). Os pacientes com remissão positiva para DRM podem ser considerados para uma terapia de indução intensificada e encaminhamento para terapia pós-indução com transplante de células-tronco (TCT) alogênico.[115]​ Os pacientes com remissão negativa para DRM podem prosseguir para a terapia de consolidação, de acordo com o protocolo de tratamento escolhido.

Os pacientes devem ser sempre incentivados a participar de um ensaio clínico, se aptos para tal.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

TKI + esquema de Berlim-Frankfurt-Münster

imatinibe

ou

dasatinibe

ou

bosutinibe

ou

nilotinibe

ou

ponatinibe

--E--

ciclofosfamida

e

vincristina

e

daunorrubicina

e

dexametasona

e

citarabina

e

metotrexato

e

prednisolona

--E--

pegaspargase

ou

calaspargase pegol

ou

asparaginase (recombinante)

ou

TKI + esquema hyper-CVAD

imatinibe

ou

dasatinibe

ou

bosutinibe

ou

nilotinibe

ou

ponatinibe

--E--

ciclofosfamida

e

vincristina

e

doxorrubicina

e

dexametasona

e

citarabina

e

metotrexato

ou

TKI + esquema CALGB 10701

imatinibe

ou

dasatinibe

ou

bosutinibe

ou

nilotinibe

ou

ponatinibe

--E--

dexametasona

e

vincristina

e

daunorrubicina

e

metotrexato

e

etoposídeo

e

citarabina

ou

imatinibe

ou

dasatinibe

ou

bosutinibe

ou

nilotinibe

ou

ponatinibe

--E--

vincristina

e

dexametasona

ou

imatinibe

ou

dasatinibe

ou

bosutinibe

ou

nilotinibe

ou

ponatinibe

--E--

prednisolona

ou

metilprednisolona

ou

dexametasona

associado a – Profilaxia ou tratamento do SNC

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adolescentes e adultos: LLA-B Ph+ recém-diagnosticada
associado a – 

Profilaxia ou tratamento do SNC

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Todos os pacientes devem receber profilaxia direcionada ao SNC ou tratamento direcionado ao SNC (se for detectada doença do SNC) em todas as fases do tratamento.

Os pacientes podem desenvolver uma recidiva do SNC apesar de receberem profilaxia para o SNC, embora ela geralmente se desenvolva após a conclusão do ciclo de tratamento.[67]

O envolvimento do SNC pode levar a morbidade neurológica grave (por exemplo, paralisia do nervo craniano), sendo um grande obstáculo à cura, representando até 40% das recaídas iniciais em ensaios clínicos.[79][80][81] Os pacientes com envolvimento do SNC (particularmente recidiva no SNC) geralmente justificam a consideração de transplante alogênico de células-tronco pós-remissão.[59][69]

A profilaxia direcionada ao SNC consiste em esquemas de terapia de indução intensificados com metotrexato intratecal intermitente isolado ou com citarabina intratecal e hidrocortisona intratecal (“terapia intratecal tripla”).[52][57][123]​ Os esquemas geralmente incluem terapia sistêmica intensiva com altas doses de citarabina ou altas doses de metotrexato para garantir uma boa penetração hematoencefálica.[57] O prazo, a frequência e os agentes específicos utilizados variam de acordo com o protocolo de tratamento.

A terapia intraventricular via um reservatório de Ommaya deverá ser considerada se a via intratecal não for possível.

Se houver alguma doença do SNC, o esquema de tratamento recomendado geralmente é similar ao esquema profilático, exceto pelo fato de se poder aumentar a frequência das injeções intratecais (por exemplo, duas vezes por semana).

Possíveis efeitos adversos da profilaxia ou tratamento do SNC incluem neurotoxicidade aguda ou crônica, apresentando-se como pirexia, aracnoidite, leucoencefalopatia e disfunções subclínicas mais leves do SNC.[52][123]

A irradiação craniana ou cranioespinhal é efetiva na prevenção e no tratamento da doença do SNC, mas pode causar efeitos adversos graves, como disfunção neurocognitiva e neoplasias malignas secundárias. Atualmente, geralmente ela é reservada para o tratamento da doença do SNC evidente ao diagnóstico ou recidiva, ou como profilaxia em determinados pacientes de alto risco, ou como parte de um ensaio clínico.[69][124]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

Terapia intratecal

metotrexato

ou

Terapia intratecal tripla

metotrexato

e

citarabina

e

succinato sódico de hidrocortisona

associado a – cuidados de suporte

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adolescentes e adultos: LLA-B Ph+ recém-diagnosticada
associado a – 

cuidados de suporte

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Considere medidas de suporte para todos os pacientes, em todos os estágios de tratamento, para prevenir ou controlar as seguintes complicações.

Síndrome da lise tumoral (SLT): uma emergência oncológica. Uso de hidratação vigorosa (com fluidoterapia intravenosa), agentes quelantes do fosfato e agentes hipouricêmicos (por exemplo, alopurinol ou rasburicase) para prevenir ou tratar a síndrome da lise tumoral (SLT). A SLT é caracterizada por hipercalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipocalcemia e/ou lactato desidrogenase sérica elevada, que pode ocorrer após quimioterapia (ou espontaneamente em casos raros), particularmente se a contagem leucocitária (carga tumoral) for elevada. A SLT pode levar a arritmias cardíacas, convulsões, insuficiência renal aguda e morte, se não for tratada. Consulte Síndrome da lise tumoral.

Infecções e neutropenia febril: use antibióticos, antifúngicos e antivirais para prevenir ou tratar as infecções e a neutropenia febril.[56][152][153][154][155] [ Cochrane Clinical Answers logo ] [ Cochrane Clinical Answers logo ] O risco de infecção é maior após a quimioterapia de indução quando a neutropenia é profunda e prolongada. A neutropenia febril é uma emergência oncológica. A taxa de mortalidade associada à neutropenia febril em pacientes hospitalizados com leucemia é de aproximadamente 14%.[156]​ O uso de fatores estimuladores de colônias de granulócitos (G-CSFs; por exemplo, filgrastim, pegfilgrastim) para prevenir a neutropenia febril é recomendado durante a terapia mielossupressora, ou conforme orientado pelo protocolo de tratamento.[57][157]​ Consulte Neutropenia febril.

Sangramento: use transfusões de plaquetas para prevenir ou tratar complicações hemorrágicas.[158][159] [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​ O risco de complicações hemorrágicas é maior durante a terapia de indução em decorrência de supressão da medula óssea. Os hemoderivados devem ser irradiados, desleucocitados e negativos para citomegalovírus.[57]

Trombocitopenia grave: use noretisterona (ou um medicamento similar) nas pacientes mulheres em idade menstrual para suprimir a menstruação.

Cardiotoxicidade: uso de dexrazoxano com quimioterapia para prevenir cardiotoxicidade (por exemplo, quando a dose cumulativa de doxorrubicina é ≥300 mg/m²), embora a experiência com este agente em adultos seja limitada.[160]

Mucosite oral: devem-se iniciar cuidados bucais para minimizar a mucosite oral.

Leucostase sintomática (hiperleucocitose): a leucaférese pode ser considerada nos pacientes com leucostase sintomática antes do início da terapia de indução. A terapia sistêmica (por exemplo, citarabina, hidroxiureia e/ou corticosteroides) pode também alcançar uma citorredução urgente nesta situação.

Orientações sobre a fertilidade e a preservação da fertilidade devem ser discutidas com todos os pacientes. A preservação da fertilidade para os pacientes do sexo masculino inclui a criopreservação de sêmen pós-puberdade. As opções para as pacientes do sexo feminino são limitadas e merecem ser discutidas com um centro de fertilidade. Normalmente não haverá tempo suficiente para estimular a produção de oócitos e permitir a criopreservação do oócito ou do embrião (caso haja um parceiro disponível). Além disso, o tecido ovariano criopreservado das pacientes do sexo feminino com LLA pode abrigar células malignas, as quais podem causar recorrência da doença quando reimplantadas.[161]

adolescentes e adultos: LLA-B negativa para Ph ou LLA-T recém-diagnosticada

1ª linha – terapia de indução (terapia com vários agentes)

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adolescentes e adultos: LLA-B negativa para Ph ou LLA-T recém-diagnosticada
1ª linha – 

terapia de indução (terapia com vários agentes)

A terapia de indução é a primeira fase do tratamento. O objetivo é obter a remissão completa (RC; isto é, erradicação da leucemia determinada por critérios morfológicos).

Os esquemas e protocolos de tratamento são complexos e devem ser individualizados com base no subtipo da LLA, na presença de anormalidades citogenéticas/moleculares (por exemplo, cromossomo Filadélfia) e em fatores do paciente (por exemplo, idade, comorbidades).

Quando o esquema e o protocolo de tratamento tiverem sido decididos, deve-se aderir a eles em sua totalidade, desde a indução até a consolidação e a manutenção (salvo complicação importante ou resposta inadequada).

Deve-se tomar cuidado para garantir que os adultos jovens sejam tratados em instalações adequadas à sua idade.

A terapia com múltiplos agentes (que inclui um corticosteroide e agentes quimioterápicos) deve ser usada para a terapia de indução nos pacientes com LLA-B negativa para cromossomo Filadélfia (Ph-negativa) e naqueles com LLA-T.

A asparaginase é comumente adicionada à terapia de indução, particularmente em adolescentes e adultos jovens (idade <40 anos).[91] Existem diferentes formulações da asparaginase. As formulações peguiladas (PEG) da asparaginase derivada de Escherichia coli (pegaspargase e calaspargase pegol) são geralmente preferenciais devido às suas meias-vidas longas e à tolerabilidade.[91][92][93][94]​ A crisantaspase (asparaginase recombinante de Erwinia chrysanthemi) é uma opção para os pacientes que desenvolvem hipersensibilidade à asparaginase derivada de E coli.[95]

Os esquemas de terapia de indução para a LLA-B negativa para Ph e para a LLA-T incluem: daunorrubicina, vincristina, prednisolona e asparaginase peguilada (esquemas com 4 medicamentos para CALGB 10403, COG AALL0434 e conectores); doxorrubicina, vincristina, prednisolona, metotrexato e asparaginase peguilada (esquema para LLA DFCI); daunorrubicina, vincristina, prednisolona, asparaginase peguilada e ciclofosfamida (esquemas para GRAALL-2005, CALGB 8811 e PETHEMA ALL-96); ciclofosfamida hiperfracionada, vincristina, doxorrubicina e dexametasona, alternando com citarabina e metotrexato (esquema hyper-CVAD); daunorrubicina, vincristina, prednisolona, metotrexato e asparaginase peguilada (esquema para LLA USC/MSKCC); daunorrubicina, vincristina, prednisolona e asparaginase peguilada (fase 1 da indução), seguidas por ciclofosfamida, citarabina e mercaptopurina (fase 2 da indução) (esquema ECOG1910 [para LLA-B negativa para Ph]).[57]

Os protocolos intensos inspirados na pediatria são preferíveis para os adolescentes e adultos jovens (isto é, <40 anos).[57][89][112]​ Os protocolos inspirados na pediatria geralmente têm doses cumulativas maiores de medicamentos não mielossupressores, como os corticosteroides, a vincristina e a asparaginase; uma terapia direcionada ao SNC mais longa e mais intensa; e uma tendência menor para transplante de células-tronco (TCT) alogênico na primeira remissão. Os idosos (≥65 anos de idade) ou aqueles com comorbidades significativas podem receber terapia com múltiplos agentes com alterações na dosagem, ou corticosteroides paliativos.

Uma fase de redução celular cautelosa pode ser considerada antes da terapia de indução para pacientes com alta carga leucêmica (isto é, leucócitos >100 × 10⁹/L [>100,000/microlitro]).[113][114] Isso pode ser alcançado com a citarabina, a hidroxiureia e/ou corticosteroides. Os pacientes com alta carga leucêmica deverão ser rigorosamente monitorados quanto à síndrome da lise tumoral.[53][87]​​ Consulte Síndrome da lise tumoral.

Os pacientes que não alcançam a RC após a terapia de indução são considerados portadores de doença refratária, que tem um prognóstico muito desfavorável.[1][53][87]​

A avaliação da doença residual mensurável (DRM) deve ser realizada após a terapia de indução (junto com a avaliação da RC). Os pacientes com remissão positiva para DRM podem ser considerados para a terapia de indução intensificada e encaminhamento para terapia pós-indução com TCT alogênico.[115]​ Os pacientes com remissão negativa para DRM podem prosseguir para a terapia de consolidação, de acordo com o protocolo de tratamento escolhido.

Os pacientes devem ser sempre incentivados a participar de um ensaio clínico, se aptos para tal.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

Esquemas com 4 medicamentos para CALGB 10403, COG AALL0434 e conectores

daunorrubicina

e

vincristina

e

prednisolona

--E--

pegaspargase

ou

calaspargase pegol

ou

asparaginase (recombinante)

ou

Esquema para LLA DFCI

doxorrubicina

e

vincristina

e

prednisolona

e

metotrexato

--E--

pegaspargase

ou

calaspargase pegol

ou

asparaginase (recombinante)

ou

Esquemas para GRAALL-2005, CALGB 8811 e PETHEMA ALL-96

daunorrubicina

e

vincristina

e

prednisolona

e

ciclofosfamida

--E--

pegaspargase

ou

calaspargase pegol

ou

asparaginase (recombinante)

ou

Esquema hyper-CVAD

ciclofosfamida

e

vincristina

e

doxorrubicina

e

dexametasona

e

citarabina

e

metotrexato

ou

Esquema para LLA USC/MSKCC

daunorrubicina

e

vincristina

e

prednisolona

e

metotrexato

--E--

pegaspargase

ou

calaspargase pegol

ou

asparaginase (recombinante)

ou

Esquema ECOG1910 (para LLA-B negativa para Ph)

daunorrubicina

e

vincristina

e

prednisolona

e

ciclofosfamida

e

citarabina

e

mercaptopurina

--E--

pegaspargase

ou

calaspargase pegol

ou

asparaginase (recombinante)

associado a – Profilaxia ou tratamento do SNC

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AGUDA
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adolescentes e adultos: LLA-B negativa para Ph ou LLA-T recém-diagnosticada
associado a – 

Profilaxia ou tratamento do SNC

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Todos os pacientes devem receber profilaxia direcionada ao SNC ou tratamento direcionado ao SNC (se for detectada doença do SNC) em todas as fases do tratamento.

Os pacientes podem desenvolver uma recidiva do SNC apesar de receberem profilaxia para o SNC, embora ela geralmente se desenvolva após a conclusão do ciclo de tratamento.[67]

O envolvimento do SNC pode levar a morbidade neurológica grave (por exemplo, paralisia do nervo craniano), sendo um grande obstáculo à cura, representando até 40% das recaídas iniciais em ensaios clínicos.[79][80][81] Os pacientes com envolvimento do SNC (particularmente recidiva no SNC) geralmente justificam a consideração de transplante alogênico de células-tronco pós-remissão.[59][69]

A profilaxia direcionada ao SNC consiste em esquemas de terapia de indução intensificados com metotrexato intratecal intermitente isolado ou com citarabina intratecal e hidrocortisona intratecal (“terapia intratecal tripla”).[52][57][123] Os esquemas geralmente incluem a terapia sistêmica intensiva com altas doses de citarabina ou altas doses de metotrexato para garantir uma boa penetração hematoencefálica.[57] O prazo, a frequência e os agentes específicos utilizados variam de acordo com o protocolo de tratamento.

A terapia intraventricular via um reservatório de Ommaya deverá ser considerada se a via intratecal não for possível.

Se houver alguma doença do SNC, o esquema de tratamento recomendado geralmente é similar ao esquema profilático, exceto pelo fato de se poder aumentar a frequência das injeções intratecais (por exemplo, duas vezes por semana).

Possíveis efeitos adversos da profilaxia ou tratamento do SNC incluem neurotoxicidade aguda ou crônica, apresentando-se como pirexia, aracnoidite, leucoencefalopatia e disfunções subclínicas mais leves do SNC.[52][123]

A irradiação craniana ou cranioespinhal é efetiva na prevenção e no tratamento da doença do SNC, mas pode causar efeitos adversos graves, como disfunção neurocognitiva e neoplasias malignas secundárias. Atualmente, geralmente ela é reservada para o tratamento da doença do SNC evidente ao diagnóstico ou recidiva, ou como profilaxia em determinados pacientes de alto risco, ou como parte de um ensaio clínico.[69][124]​

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

Terapia intratecal

metotrexato

ou

Terapia intratecal tripla

metotrexato

e

citarabina

e

succinato sódico de hidrocortisona

associado a – cuidados de suporte

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AGUDA
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adolescentes e adultos: LLA-B negativa para Ph ou LLA-T recém-diagnosticada
associado a – 

cuidados de suporte

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Considere medidas de suporte para todos os pacientes, em todos os estágios de tratamento, para prevenir ou controlar as seguintes complicações.

Síndrome da lise tumoral (SLT): uma emergência oncológica. Uso de hidratação vigorosa (com fluidoterapia intravenosa), agentes quelantes do fosfato e agentes hipouricêmicos (por exemplo, alopurinol ou rasburicase) para prevenir ou tratar a síndrome da lise tumoral (SLT). A SLT é caracterizada por hipercalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipocalcemia e/ou lactato desidrogenase sérica elevada, que pode ocorrer após quimioterapia (ou espontaneamente em casos raros), particularmente se a contagem leucocitária (carga tumoral) for elevada. A SLT pode levar a arritmias cardíacas, convulsões, insuficiência renal aguda e morte, se não for tratada. Consulte Síndrome da lise tumoral.

Infecções e neutropenia febril: use antibióticos, antifúngicos e antivirais para prevenir ou tratar as infecções e a neutropenia febril.[56][152][153][154][155] [ Cochrane Clinical Answers logo ] [ Cochrane Clinical Answers logo ] O risco de infecção é maior após a quimioterapia de indução quando a neutropenia é profunda e prolongada. A neutropenia febril é uma emergência oncológica. A taxa de mortalidade associada à neutropenia febril em pacientes hospitalizados com leucemia é de aproximadamente 14%.[156]​ O uso de fatores estimuladores de colônias de granulócitos (G-CSFs; por exemplo, filgrastim, pegfilgrastim) para prevenir a neutropenia febril é recomendado durante a terapia mielossupressora, ou conforme orientado pelo protocolo de tratamento.[57][157] Consulte Neutropenia febril.

Sangramento: use transfusões de plaquetas para prevenir ou tratar complicações hemorrágicas.[158][159] [ Cochrane Clinical Answers logo ] O risco de complicações hemorrágicas é maior durante a terapia de indução em decorrência de supressão da medula óssea. Os hemoderivados devem ser irradiados, desleucocitados e negativos para citomegalovírus.[57]

Trombocitopenia grave: use noretisterona (ou um medicamento similar) nas pacientes mulheres em idade menstrual para suprimir a menstruação.

Cardiotoxicidade: uso de dexrazoxano com quimioterapia para prevenir cardiotoxicidade (por exemplo, quando a dose cumulativa de doxorrubicina é ≥300 mg/m²), embora a experiência com este agente em adultos seja limitada.[160]

Mucosite oral: devem-se iniciar cuidados bucais para minimizar a mucosite oral.

Leucostase sintomática (hiperleucocitose): a leucaférese pode ser considerada nos pacientes com leucostase sintomática antes do início da terapia de indução. A terapia sistêmica (por exemplo, citarabina, hidroxiureia e/ou corticosteroides) pode também alcançar uma citorredução urgente nesta situação.

Orientações sobre a fertilidade e a preservação da fertilidade devem ser discutidas com todos os pacientes. A preservação da fertilidade para os pacientes do sexo masculino inclui a criopreservação de sêmen pós-puberdade. As opções para as pacientes do sexo feminino são limitadas e merecem ser discutidas com um centro de fertilidade. Normalmente não haverá tempo suficiente para estimular a produção de oócitos e permitir a criopreservação do oócito ou do embrião (caso haja um parceiro disponível). Além disso, o tecido ovariano criopreservado das pacientes do sexo feminino com LLA pode abrigar células malignas, as quais podem causar recorrência da doença quando reimplantadas.[161]

associado a – rituximabe

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AGUDA
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adolescentes e adultos: LLA-B negativa para Ph ou LLA-T recém-diagnosticada
|
com LLA negativa para Ph CD20+
associado a – 

rituximabe

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Pacientes com LLA negativa para Ph CD20+ podem ser tratados com rituximabe (um anticorpo monoclonal anti-CD20), em adição à terapia de indução.

Em um estudo randomizado, o rituximabe melhorou a sobrevida livre de eventos em pacientes com LLA-B negativa para Ph CD20+, especialmente adultos jovens.[109]​ Nesse estudo, o rituximabe foi administrado em todas as fases do tratamento (inclusive manutenção).

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

rituximabe

CONTÍNUA

remissão completa: LLA-B negativa para Ph ou LLA-T de risco padrão

1ª linha – terapia de consolidação

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CONTÍNUA
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remissão completa: LLA-B negativa para Ph ou LLA-T de risco padrão
1ª linha – 

terapia de consolidação

A terapia de consolidação é a segunda fase do tratamento (após a terapia de indução).

O objetivo da terapia de consolidação é eliminar a leucemia residual não detectável clinicamente, evitando, assim, a recidiva e o desenvolvimento de células resistentes a medicamentos. Essa fase é conhecida por prolongar a sobrevida sem leucemia.

A estratificação do risco é usada como base para a terapia de consolidação e possível transplante alogênico de células-tronco (TCT), para melhorar a sobrevida livre de recidiva.

Os pacientes podem ser identificados como de risco padrão com base nos seguintes fatores:

contagem de leucócitos à apresentação (por exemplo, ≤30 × 10⁹/L [≤30,000/microlitro] para a LLA-B e ≤100 × 10⁹/L [≤100,000/microlitro] para a LLA-T para adultos)

perfil citogenético e molecular favorável (por exemplo, ETV6::RUNX1 [também conhecido como TEL::AML1]) [consulte Critérios diagnósticos];

subtipo imunofenotípico favorável (por exemplo, CD20-negativo)

resposta à terapia de indução (ou seja, alcançar remissão completa [RC])

Doença residual mensurável (DRM) ausente ou baixa (por exemplo, <0.01%) após a terapia de indução.[57][74][78]

A consolidação é obtida com o uso de terapia com doses intensas de vários agentes. Os esquemas de consolidação variam a depender do protocolo de tratamento, mas normalmente incluem metotrexato, citarabina,mercaptopurina, ciclofosfamida, vincristina, corticosteroides (por exemplo, dexametasona) e asparaginase.[57][116]​ Os medicamentos usados para a terapia de indução também podem ser usados para a terapia de consolidação.[57]

Consulte o protocolo local de especialistas para obter as diretrizes de dosagem e esquemas de tratamento.

Considerar – terapia de manutenção

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CONTÍNUA
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remissão completa: LLA-B negativa para Ph ou LLA-T de risco padrão
Considerar – 

terapia de manutenção

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A terapia de manutenção é a terceira fase do tratamento (após a terapia de indução e consolidação).

A meta da terapia de manutenção é eliminar a doença residual mensurável (DRM) e manter a remissão em longo prazo.

A terapia de manutenção é recomendada para todos os pacientes em primeira remissão completa (RC1) que não forem submetidos a transplante de células-tronco (TCT) alogênico.[57]

O esquema de manutenção padrão geralmente inclui vincristina e prednisolona mensais combinadas com mercaptopurina diariamente e metotrexato semanalmente (por 2-3 anos). No entanto, o esquema medicamentoso ideal para a manutenção é desconhecido. Alguns grupos de cooperação internacional estão reduzindo a duração da terapia de manutenção para os meninos.[121]

O fenótipo da tiopurina metiltransferase (TPMT) e da nudix hidrolase 15 (NUDT15) pode ser avaliado no diagnóstico para permitir a dosagem individualizada da mercaptopurina.[70]

A terapia de manutenção não é recomendada para pacientes com LLA-B madura (linfoma de Burkitt/leucemia). Pacientes com LLA-B madura geralmente conseguem remissão de longo prazo após terapia intensiva precoce, e a maioria das recidivas ocorre precocemente (dentro de 1 ano).[57][120]​

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

vincristina

e

prednisolona

e

mercaptopurina

e

metotrexato

associado a – Profilaxia ou tratamento do SNC

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CONTÍNUA
|
remissão completa: LLA-B negativa para Ph ou LLA-T de risco padrão
associado a – 

Profilaxia ou tratamento do SNC

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Todos os pacientes devem receber profilaxia direcionada ao SNC ou tratamento direcionado ao SNC (se for detectada doença do SNC) em todas as fases do tratamento.

Os pacientes podem desenvolver uma recidiva do SNC apesar de receberem profilaxia para o SNC, embora ela geralmente se desenvolva após a conclusão do ciclo de tratamento.[67]

O envolvimento do SNC pode levar a morbidade neurológica grave (por exemplo, paralisia do nervo craniano), sendo um grande obstáculo à cura, representando até 40% das recaídas iniciais em ensaios clínicos.[79][80][81]​ Os pacientes com envolvimento do SNC (particularmente recidiva do SNC) geralmente justificam a consideração de transplante alogênico de células-tronco pós-remissão.[59][69]​​

A profilaxia direcionada ao SNC consiste em esquemas de terapia de consolidação intensificados com metotrexato intratecal intermitente isolado ou com citarabina intratecal e hidrocortisona intratecal (“terapia intratecal tripla”).[52][57][123]​ Os esquemas geralmente incluem terapia sistêmica intensiva com altas doses de citarabina ou altas doses de metotrexato para garantir uma boa penetração hematoencefálica.[57] O prazo, a frequência e os agentes específicos utilizados variam de acordo com o protocolo de tratamento.

A terapia intraventricular via um reservatório de Ommaya deverá ser considerada se a via intratecal não for possível.

Se houver alguma doença do SNC, o esquema de tratamento recomendado geralmente é similar ao esquema profilático, exceto pelo fato de se poder aumentar a frequência das injeções intratecais (por exemplo, duas vezes por semana).

Possíveis efeitos adversos da profilaxia ou tratamento do SNC incluem neurotoxicidade aguda ou crônica, apresentando-se como pirexia, aracnoidite, leucoencefalopatia e disfunções subclínicas mais leves do SNC.[52][123]

A irradiação craniana ou cranioespinhal é efetiva na prevenção e no tratamento da doença do SNC, mas pode causar efeitos adversos graves, como disfunção neurocognitiva e neoplasias malignas secundárias. Atualmente, geralmente ela é reservada para o tratamento da doença do SNC evidente ao diagnóstico ou recidiva, ou como profilaxia em determinados pacientes de alto risco, ou como parte de um ensaio clínico.[69][124]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

Terapia intratecal

metotrexato

ou

Terapia intratecal tripla

metotrexato

e

citarabina

e

succinato sódico de hidrocortisona

associado a – cuidados de suporte

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CONTÍNUA
|
remissão completa: LLA-B negativa para Ph ou LLA-T de risco padrão
associado a – 

cuidados de suporte

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Considere medidas de suporte para todos os pacientes, em todos os estágios de tratamento, para prevenir ou controlar as seguintes complicações.

Síndrome da lise tumoral (SLT): uma emergência oncológica. Uso de hidratação vigorosa (com fluidoterapia intravenosa), agentes quelantes do fosfato e agentes hipouricêmicos (por exemplo, alopurinol ou rasburicase) para prevenir ou tratar a síndrome da lise tumoral (SLT). A SLT é caracterizada por hipercalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipocalcemia e/ou lactato desidrogenase sérica elevada, que pode ocorrer após quimioterapia (ou espontaneamente em casos raros), particularmente se a contagem leucocitária (carga tumoral) for elevada. A SLT pode levar a arritmias cardíacas, convulsões, insuficiência renal aguda e morte, se não for tratada. Consulte Síndrome da lise tumoral.

Infecções e neutropenia febril: use antibióticos, antifúngicos e antivirais para prevenir ou tratar as infecções e a neutropenia febril.[56][152][153][154][155] [ Cochrane Clinical Answers logo ] [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​ O risco de infecção é maior após a quimioterapia de indução quando a neutropenia é profunda e prolongada. A neutropenia febril é uma emergência oncológica. A taxa de mortalidade associada à neutropenia febril em pacientes hospitalizados com leucemia é de aproximadamente 14%.[156]​ O uso de fatores estimuladores de colônias de granulócitos (G-CSFs; por exemplo, filgrastim, pegfilgrastim) para prevenir a neutropenia febril é recomendado durante a terapia mielossupressora, ou conforme orientado pelo protocolo de tratamento.[57][157]​ Consulte Neutropenia febril.

Sangramento: use transfusões de plaquetas para prevenir ou tratar complicações hemorrágicas.[158][159] [ Cochrane Clinical Answers logo ]  O risco de complicações hemorrágicas é maior durante a terapia de indução em decorrência de supressão da medula óssea. Os hemoderivados devem ser irradiados, desleucocitados e negativos para citomegalovírus.[57]

Trombocitopenia grave: use noretisterona (ou um medicamento similar) nas pacientes mulheres em idade menstrual para suprimir a menstruação.

Cardiotoxicidade: uso de dexrazoxano com quimioterapia para prevenir cardiotoxicidade (por exemplo, quando a dose cumulativa de doxorrubicina é ≥300 mg/m²), embora a experiência com este agente em adultos seja limitada.[160]

Mucosite oral: devem-se iniciar cuidados bucais para minimizar a mucosite oral.

Leucostase sintomática (hiperleucocitose): a leucaférese pode ser considerada nos pacientes com leucostase sintomática antes do início da terapia de indução. A terapia sistêmica (por exemplo, citarabina, hidroxiureia e/ou corticosteroides) pode também alcançar uma citorredução urgente nesta situação.

Orientações sobre a fertilidade e a preservação da fertilidade devem ser discutidas com todos os pacientes. A preservação da fertilidade para os pacientes do sexo masculino inclui a criopreservação de sêmen pós-puberdade. As opções para as pacientes do sexo feminino são limitadas e merecem ser discutidas com um centro de fertilidade. Normalmente não haverá tempo suficiente para estimular a produção de oócitos e permitir a criopreservação de oócitos ou de embriões (caso haja um parceiro disponível). Além disso, o tecido ovariano criopreservado das pacientes do sexo feminino com LLA pode abrigar células malignas, as quais podem causar recorrência da doença quando reimplantadas.[161]

remissão completa: LLA-B Ph+ e LLA-B negativa para Ph de alto risco ou LLA-T

1ª linha – terapia de consolidação

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CONTÍNUA
|
remissão completa: LLA-B Ph+ e LLA-B negativa para Ph de alto risco ou LLA-T
1ª linha – 

terapia de consolidação

A terapia de consolidação é a segunda fase do tratamento (após a terapia de indução).

O objetivo da terapia de consolidação é eliminar a leucemia residual não detectável clinicamente, evitando, assim, a recidiva e o desenvolvimento de células resistentes a medicamentos. Essa fase é conhecida por prolongar a sobrevida sem leucemia.

A estratificação do risco é usada como base para a terapia de consolidação e possível transplante alogênico de células-tronco (TCT), para melhorar a sobrevida livre de recidiva.

Os pacientes podem ser identificados como de alto padrão com base nos seguintes fatores:

idade (os adultos >35 anos de idade são considerados de alto risco)

contagens de leucócitos à apresentação (por exemplo, >30 × 10⁹/L [>30,000/microlitro] para a LLA-B e >100 × 10⁹/L [>100,000/microlitro] para a LLA-T são consideradas de alto risco para adultos)

perfil citogenético ou molecular desfavorável (por exemplo, KMT2A reorganizado; consulte Critérios diagnósticos);

subtipo imunofenotípico desfavorável (por exemplo, CD20+)

resposta desfavorável à terapia de indução (ou seja, sem alcançar remissão completa [RC])

Presença de doença residual mensurável (DRM; por exemplo, ≥0.01%) após a terapia de indução.[57][74][78]

A consolidação é obtida com o uso de terapia com doses intensas de vários agentes. Os esquemas de consolidação variam a depender do protocolo de tratamento, mas normalmente incluem metotrexato, citarabina,mercaptopurina, ciclofosfamida, vincristina, corticosteroides (por exemplo, dexametasona) e asparaginase.[57][116] Os medicamentos usados para a terapia de indução também podem ser usados para a terapia de consolidação.[57]

Os pacientes com LLA-B na primeira ou segunda remissão completa (RC1 ou RC2) após a terapia de indução que têm DRM ≥0,1% podem ser tratados com blinatumomabe (um engajador bioespecífico recrutador de de células T CD3 e direcionado ao CD19) como uma alternativa à quimioterapia de consolidação (ou seja, como uma ponte para o TCT alogênico). Em um ensaio clínico aberto, 88 (78%) de 113 pacientes com LLA-B em remissão hematológica completa com DRM ≥0.1% alcançaram uma resposta completa de DRM com o blinatumomabe.[119] Os pacientes que responderam à doença residual mínima (DRM) apresentaram sobrevida livre de recidiva e sobrevida global significativamente mais longas que os pacientes que não responderam à DRM.[119] Entre os eventos adversos estão a síndrome de liberação de citocina e a toxicidade neurológica com risco de vida.[119]

Consulte o protocolo local de especialistas para obter as diretrizes de dosagem e esquemas de tratamento.

Considerar – terapia de manutenção

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remissão completa: LLA-B Ph+ e LLA-B negativa para Ph de alto risco ou LLA-T
Considerar – 

terapia de manutenção

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A terapia de manutenção é a terceira fase do tratamento (após a terapia de indução e consolidação). A meta da terapia de manutenção é eliminar a doença residual mensurável (DRM) e manter a remissão em longo prazo.

A terapia de manutenção é recomendada para todos os pacientes em primeira remissão completa (RC1) que não forem submetidos a transplante de células-tronco (TCT) alogênico.[57]

O esquema de manutenção padrão geralmente inclui vincristina e prednisolona mensais combinadas com mercaptopurina diariamente e metotrexato semanalmente (por 2-3 anos). No entanto, o esquema medicamentoso ideal para a manutenção é desconhecido. Alguns grupos de cooperação internacional estão reduzindo a duração da terapia de manutenção para os meninos.[121]

O fenótipo da tiopurina metiltransferase (TPMT) e da nudix hidrolase 15 (NUDT15) pode ser avaliado no diagnóstico para permitir a dosagem individualizada da mercaptopurina.[70]

A terapia de manutenção não é recomendada para pacientes com LLA-B madura (linfoma de Burkitt/leucemia). Pacientes com LLA-B madura geralmente conseguem remissão de longo prazo após terapia intensiva precoce, e a maioria das recidivas ocorre precocemente (dentro de 1 ano).[57][120]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

vincristina

e

prednisolona

e

mercaptopurina

e

metotrexato

Considerar – transplante de células-tronco (TCT)

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CONTÍNUA
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remissão completa: LLA-B Ph+ e LLA-B negativa para Ph de alto risco ou LLA-T
Considerar – 

transplante de células-tronco (TCT)

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

O TCT alogênico pode ser usado como terapia de consolidação no lugar da terapia sistêmica adicional em pacientes selecionados (por exemplo, aqueles com características de alto risco), se elegíveis.[115][117][118]

O TCT alogênico (de um doador irmão compatível ou doador compatível não aparentado) é recomendado para os pacientes com LLA-B Ph+ na primeira remissão completa (RC1), se candidato (por exemplo, com base na idade, comorbidades, capacidade funcional).[117][118] O adiamento do TCT alogênico (e continuação da terapia sistêmica para consolidação e manutenção) pode ser uma opção em alguns pacientes com LLA-B Ph+. Em um estudo de fase 2 com pacientes jovens com LLA Ph+ (≤21 anos de idade) que alcançaram negatividade de DRM após a terapia de indução, o TCT alogênico não ofereceu vantagens em relação à terapia com vários agentes associada a um inibidor de tirosina quinase (TKI).[102] Em um estudo retrospectivo com pacientes com LLA-B Ph+ que alcançaram a remissão molecular completa em 90 dias após o início do tratamento, o TCT alogênico não melhorou a sobrevida, em comparação com a terapia com vários agentes associada a um TKI.[125]

O TCT alogênico é recomendado para os pacientes com LLA-B negativa para Ph de alto risco ou LLA-T em RC1, se elegíveis.[115][118] Há algumas evidências que respaldam seu uso em pacientes com doença de risco padrão na RC1, mas elas são controversas e não são uma prática padrão.[118][126]

Os pacientes com envolvimento do SNC (particularmente recidiva no SNC) geralmente justificam a consideração de um transplante alogênico de células-tronco (TCT) pós-remissão.[59][69]

O momento ideal para o TCT alogênico não está claro. No entanto, é recomendável alcançar a negatividade de DRM antes de se proceder ao TCT alogênico, pois isso pode melhorar os desfechos.[57][127][128]

Uma vez encontrado um doador, os pacientes adequados para TCT alogênico devem ser submetidos a condicionamento mieloablativo (normalmente, com irradiação corporal total e quimioterapia [por exemplo, ciclofosfamida ou etoposídeo]) para induzir a ablação da medula óssea e fornecer imunossupressão suficiente para evitar lesão do aloenxerto por células hospedeiras residuais .[118] Esquemas de condicionamento com intensidade reduzida podem ser considerados para pacientes idosos e menos fisicamente preparados.[118]

As células-tronco do doador podem ser obtidas da medula óssea ou do sangue periférico.[129] O sangue do cordão umbilical é uma fonte alternativa de células-tronco.[130][131]

Complicações do TCT incluem doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH), complicações pulmonares por rejeição do enxerto (manifestando-se como febre, infiltrados pulmonares, hipóxia, síndrome do desconforto respiratório em adultos) e doença veno-oclusiva. Um estudo randomizado constatou que a inclusão de globulina antitimocítica no esquema condicionante reduziu a incidência de DECH após o TCT alogênico.[132]

associado a – Profilaxia ou tratamento do SNC

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remissão completa: LLA-B Ph+ e LLA-B negativa para Ph de alto risco ou LLA-T
associado a – 

Profilaxia ou tratamento do SNC

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Todos os pacientes devem receber profilaxia direcionada ao SNC ou tratamento direcionado ao SNC (se for detectada doença do SNC) em todas as fases do tratamento.

Os pacientes podem desenvolver uma recidiva do SNC apesar de receberem profilaxia para o SNC, embora ela geralmente se desenvolva após a conclusão do ciclo de tratamento.[67]

O envolvimento do SNC pode levar a morbidade neurológica grave (por exemplo, paralisia do nervo craniano), sendo um grande obstáculo à cura, representando até 40% das recaídas iniciais em ensaios clínicos.[79][80][81]​ Os pacientes com envolvimento do SNC (particularmente recidiva do SNC) geralmente justificam a consideração de transplante alogênico de células-tronco pós-remissão.[59][69]

A profilaxia direcionada ao SNC consiste em esquemas de terapia de consolidação intensificados com metotrexato intratecal intermitente isolado ou com citarabina intratecal e hidrocortisona intratecal (“terapia intratecal tripla”).[52][57][123] Os esquemas geralmente incluem terapia sistêmica intensiva com altas doses de citarabina ou altas doses de metotrexato para garantir uma boa penetração hematoencefálica.[57] O prazo, a frequência e os agentes específicos utilizados variam de acordo com o protocolo de tratamento.

A terapia intraventricular via um reservatório de Ommaya deverá ser considerada se a via intratecal não for possível.

Se houver alguma doença do SNC, o esquema de tratamento recomendado geralmente é similar ao esquema profilático, exceto pelo fato de se poder aumentar a frequência das injeções intratecais (por exemplo, duas vezes por semana).

Possíveis efeitos adversos da profilaxia ou tratamento do SNC incluem neurotoxicidade aguda ou crônica, apresentando-se como pirexia, aracnoidite, leucoencefalopatia e disfunções subclínicas mais leves do SNC.[52][123]

A irradiação craniana ou cranioespinhal é efetiva na prevenção e no tratamento da doença do SNC, mas pode causar efeitos adversos graves, como disfunção neurocognitiva e neoplasias malignas secundárias. Atualmente, geralmente ela é reservada para o tratamento da doença do SNC evidente ao diagnóstico ou recidiva, ou como profilaxia em determinados pacientes de alto risco, ou como parte de um ensaio clínico.[69][124]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

Terapia intratecal

metotrexato

ou

Terapia intratecal tripla

metotrexato

e

citarabina

e

succinato sódico de hidrocortisona

associado a – cuidados de suporte

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remissão completa: LLA-B Ph+ e LLA-B negativa para Ph de alto risco ou LLA-T
associado a – 

cuidados de suporte

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Considere medidas de suporte para todos os pacientes, em todos os estágios de tratamento, para prevenir ou controlar as seguintes complicações.

Síndrome da lise tumoral (SLT): uma emergência oncológica. Uso de hidratação vigorosa (com fluidoterapia intravenosa), agentes quelantes do fosfato e agentes hipouricêmicos (por exemplo, alopurinol ou rasburicase) para prevenir ou tratar a síndrome da lise tumoral (SLT). A SLT é caracterizada por hipercalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipocalcemia e/ou lactato desidrogenase sérica elevada, que pode ocorrer após quimioterapia (ou espontaneamente em casos raros), particularmente se a contagem leucocitária (carga tumoral) for elevada. A SLT pode levar a arritmias cardíacas, convulsões, insuficiência renal aguda e morte, se não for tratada. Consulte Síndrome da lise tumoral.

Infecções e neutropenia febril: use antibióticos, antifúngicos e antivirais para prevenir ou tratar as infecções e a neutropenia febril.[56][152][153][154][155] [ Cochrane Clinical Answers logo ] [ Cochrane Clinical Answers logo ] O risco de infecção é maior após a quimioterapia de indução quando a neutropenia é profunda e prolongada. A neutropenia febril é uma emergência oncológica. A taxa de mortalidade associada à neutropenia febril em pacientes hospitalizados com leucemia é de aproximadamente 14%.[156] O uso de fatores estimuladores de colônias de granulócitos (G-CSFs; por exemplo, filgrastim, pegfilgrastim) para prevenir a neutropenia febril é recomendado durante a terapia mielossupressora, ou conforme orientado pelo protocolo de tratamento.[57][157] Consulte Neutropenia febril.

Sangramento: use transfusões de plaquetas para prevenir ou tratar complicações hemorrágicas.[158][159] [ Cochrane Clinical Answers logo ] O risco de complicações hemorrágicas é maior durante a terapia de indução em decorrência de supressão da medula óssea. Os hemoderivados devem ser irradiados, desleucocitados e negativos para citomegalovírus.[57]

Trombocitopenia grave: use noretisterona (ou um medicamento similar) nas pacientes mulheres em idade menstrual para suprimir a menstruação.

Cardiotoxicidade: uso de dexrazoxano com quimioterapia para prevenir cardiotoxicidade (por exemplo, quando a dose cumulativa de doxorrubicina é ≥300 mg/m²), embora a experiência com este agente em adultos seja limitada.[160]

Mucosite oral: devem-se iniciar cuidados bucais para minimizar a mucosite oral.

Leucostase sintomática (hiperleucocitose): a leucaférese pode ser considerada nos pacientes com leucostase sintomática antes do início da terapia de indução. A terapia sistêmica (por exemplo, citarabina, hidroxiureia e/ou corticosteroides) pode também alcançar uma citorredução urgente nesta situação.

Orientações sobre a fertilidade e a preservação da fertilidade devem ser discutidas com todos os pacientes. A preservação da fertilidade para os pacientes do sexo masculino inclui a criopreservação de sêmen pós-puberdade. As opções para as pacientes do sexo feminino são limitadas e merecem ser discutidas com um centro de fertilidade. Normalmente não haverá tempo suficiente para estimular a produção de oócitos e permitir a criopreservação do oócito ou do embrião (caso haja um parceiro disponível). Além disso, o tecido ovariano criopreservado das pacientes do sexo feminino com LLA pode abrigar células malignas, as quais podem causar recorrência da doença quando reimplantadas.[161]

associado a – inibidor de tirosina quinase (TKI)

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CONTÍNUA
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remissão completa: LLA-B Ph+ e LLA-B negativa para Ph de alto risco ou LLA-T
|
com LLA-B Ph+
associado a – 

inibidor de tirosina quinase (TKI)

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Os pacientes com LLA-B positiva para cromossomo Filadélfia (Ph+) são tratados com um TKI (por exemplo, imatinibe, dasatinibe, bosutinibe, nilotinibe, ponatinibe), que deve ser administrado de maneira contínua em cada fase de tratamento (indução, consolidação, manutenção) até a recidiva ou a intolerância.

Se um TKI falhar ou não for tolerado, outro TKI deverá ser testado.

Os TKIs têm como alvo a proteína de fusão BCR::ABL associada ao cromossomo Filadélfia.

O ponatinibe é o único TKI efetivo nos indivíduos que apresentam a mutação T315I no domínio da quinase ABL. Nos pacientes com LLA Ph+ recém-diagnosticada, o ponatinibe associado à terapia com vários agentes parece estar associado a melhores desfechos (por exemplo, resposta molecular completa, doença residual mensurável [DRM], sobrevida global), em comparação com TKIs de gerações mais antigas associados à terapia com múltiplos agentes.[110][111]

Devido ao risco de eventos adversos graves (por exemplo, eventos cardiovasculares graves, hepatoxicidade e síndrome de encefalopatia posterior reversível), o ponatinibe deve ser usado com precaução nos pacientes com comorbidades associadas. É necessário interromper o ponatinibe imediatamente caso ocorram eventos adversos graves, e a decisão do reinício deve ser orientada por uma avaliação de risco-benefício.

Para os pacientes submetidos a TCT alogênico, a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomenda que a terapia com TKI seja retomada assim que possível após o transplante e continuada por pelo menos 2 anos em pacientes com LLA-B Ph+.[57]​ Um painel de especialistas europeus recomenda a continuação da terapia com TKI até 12 meses de negatividade de DRM contínua alcançada pós-transplante (para os pacientes em RC1).[133]​ Os benefícios da terapia com TKI pós-transplante em pacientes com LLA-B Ph+ não estão claros devido às evidências de estudos randomizados limitadas; no entanto, alguns dados sugerem uma melhor sobrevida global, especialmente em pacientes positivos para DRM.[133][134]​

A duração ideal da terapia com TKI durante a manutenção não está clara, pois podem ocorrer recidivas moleculares tardias após a descontinuação do TKI de manutenção.[122]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

imatinibe

ou

dasatinibe

ou

bosutinibe

ou

nilotinibe

ou

ponatinibe

Considerar – rituximabe (com terapia de consolidação)

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CONTÍNUA
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remissão completa: LLA-B Ph+ e LLA-B negativa para Ph de alto risco ou LLA-T
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com LLA negativa para Ph CD20+
Considerar – 

rituximabe (com terapia de consolidação)

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Os pacientes com LLA negativa para Ph CD20+ podem ser tratados com rituximabe (um anticorpo monoclonal anti-CD20), em adição à terapia de consolidação. O rituximabe não é usado para terapia de manutenção.

Em um estudo randomizado, o rituximabe melhorou a sobrevida livre de eventos em pacientes com LLA-B negativa para Ph CD20+, especialmente adultos jovens.[109]​​ Nesse estudo, o rituximabe foi administrado em todas as fases do tratamento (inclusive a de manutenção).

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

rituximabe

doença recidivante ou refratária

1ª linha – quimioterapia de resgate ou imunoterapia ± transplante de células-tronco (TCT) e/ou infusão de linfócitos de doador

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CONTÍNUA
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doença recidivante ou refratária
1ª linha – 

quimioterapia de resgate ou imunoterapia ± transplante de células-tronco (TCT) e/ou infusão de linfócitos de doador

Os pacientes que não alcançam remissão completa (RC) ou aqueles com recidiva devem ser considerados para terapia de resgate.

Não há uma abordagem de tratamento aceita universalmente para a terapia de resgate. Assim, o tratamento deve ser individualizado com base na capacidade funcional, comorbidades, opções de transplante e duração da primeira resposta.

Os pacientes devem ser encorajados a participar em um ensaio clínico.

A terapia de resgate com quimioterapia convencional pode ser considerada para doença refratária ou recidiva, mas a resposta costuma ser ruim.[135][136][137][138] Caso ocorra recidiva ≥3 anos após o diagnóstico (isto é, recidiva tardia), o mesmo esquema usado para a terapia de indução pode ser considerado para a terapia de resgate.[57]

As imunoterapias com antígeno específico a seguir estão aprovadas para pacientes com LLA-B recidivante ou refratária, mas a sequência ideal é desconhecida:[139]

blinatumomabe (um recrutador de CD3 direcionado ao CD19 nas células T)

inotuzumabe ozogamicina (um anticorpo monoclonal humanizado específico para CD22 conjugado com o agente citotóxico caliqueamicina)

tisagenlecleucel (imunoterapia com células T do receptor de antígeno quimérico [CAR] direcionada a CD16)

brexucabtagene autoleucel (uma imunoterapia de células T CAR direcionada a CD19).

As imunoterapias estão associadas a efeitos adversos graves. Uma hepatotoxicidade grave (inclusive doença hepática veno-oclusiva) pode ocorrer com o inotuzumabe ozogamicina.[143][146][147] Podem ocorrer síndrome de liberação de citocinas (SLC) e toxicidade neurológica com o blinatumomabe e as imunoterapias de células T CAR direcionadas ao CD19.[144][148][149]​ O tocilizumabe é recomendado para o tratamento de pacientes com síndrome de liberação de citocinas (SLC) associada às células T CAR prolongada ou grave.[150]​ Também podem ocorrer neoplasias malignas de células T após o tratamento com imunoterapias de células T CAR direcionadas ao CD19.[151]​ Alguns casos ocorreram semanas após o tratamento, e alguns foram fatais.

Os pacientes com doença recidivante que alcançam uma segunda RC com quimioterapia de resgate ou imunoterapia devem ser considerados para TCT alogênico, caso não tenham recebido um TCT alogênico anteriormente.[57] Se ocorrer recidiva após o TCT alogênico, um segundo TCT alogênico e/ou infusão de linfócitos do doador podem ser considerados em pacientes selecionados.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

blinatumomabe

ou

inotuzumabe ozogamicina

ou

tisagenlecleucel

ou

brexucabtagene autoleucel

associado a – Profilaxia ou tratamento do SNC

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CONTÍNUA
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doença recidivante ou refratária
associado a – 

Profilaxia ou tratamento do SNC

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Todos os pacientes devem receber profilaxia direcionada ao SNC ou tratamento direcionado ao SNC (se for detectada doença do SNC) em todas as fases do tratamento.

Os pacientes podem desenvolver uma recidiva do SNC apesar de receberem profilaxia para o SNC, embora ela geralmente se desenvolva após a conclusão do ciclo de tratamento.[67]

O envolvimento do SNC pode levar a morbidade neurológica grave (por exemplo, paralisia do nervo craniano), sendo um grande obstáculo à cura, representando até 40% das recaídas iniciais em ensaios clínicos.[79][80][81]​ Os pacientes com envolvimento do SNC (particularmente recidiva do SNC) geralmente justificam a consideração de transplante alogênico de células-tronco pós-remissão.[59][69]

A profilaxia direcionada ao SNC consiste em esquemas de terapia de resgate intensificados com metotrexato intratecal intermitente isolado ou com citarabina intratecal e hidrocortisona intratecal (“terapia intratecal tripla”).[52][57][123]​ Os esquemas geralmente incluem terapia sistêmica intensiva com altas doses de citarabina ou altas doses de metotrexato para garantir uma boa penetração hematoencefálica.[57]​ O prazo, a frequência e os agentes utilizados específicos variam de acordo com o protocolo de tratamento.

A terapia intraventricular via um reservatório de Ommaya deverá ser considerada se a via intratecal não for possível.

Se houver alguma doença do SNC, o esquema de tratamento recomendado geralmente é similar ao esquema profilático, exceto pelo fato de se poder aumentar a frequência das injeções intratecais (por exemplo, duas vezes por semana).

Possíveis efeitos adversos da profilaxia ou tratamento do SNC incluem neurotoxicidade aguda ou crônica, apresentando-se como pirexia, aracnoidite, leucoencefalopatia e disfunções subclínicas mais leves do SNC.[52][123]

A irradiação craniana ou cranioespinhal é eficaz na prevenção e no tratamento da doença do SNC, mas pode causar efeitos adversos graves, como disfunção neurocognitiva e neoplasias malignas secundárias. No momento, geralmente é reservada para o tratamento de doença do SNC evidente no diagnóstico ou recidiva, ou como profilaxia em determinados pacientes de alto risco, ou como parte de um ensaio clínico.​[69]​[124]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

Terapia intratecal

metotrexato

ou

Terapia intratecal tripla

metotrexato

e

citarabina

e

succinato sódico de hidrocortisona

associado a – cuidados de suporte

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CONTÍNUA
|
doença recidivante ou refratária
associado a – 

cuidados de suporte

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Considere medidas de suporte para todos os pacientes, em todos os estágios de tratamento, para prevenir ou controlar as seguintes complicações.

Síndrome da lise tumoral (SLT): uma emergência oncológica. Uso de hidratação vigorosa (com fluidoterapia intravenosa), agentes quelantes do fosfato e agentes hipouricêmicos (por exemplo, alopurinol ou rasburicase) para prevenir ou tratar a síndrome da lise tumoral (SLT). A SLT é caracterizada por hipercalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipocalcemia e/ou lactato desidrogenase sérica elevada, que pode ocorrer após quimioterapia (ou espontaneamente em casos raros), particularmente se a contagem leucocitária (carga tumoral) for elevada. A SLT pode levar a arritmias cardíacas, convulsões, insuficiência renal aguda e morte, se não for tratada. Consulte Síndrome da lise tumoral.

Infecções e neutropenia febril: use antibióticos, antifúngicos e antivirais para prevenir ou tratar as infecções e a neutropenia febril.[56][152][153][154][155] [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​​ [ Cochrane Clinical Answers logo ] O risco de infecção é maior após a quimioterapia de indução quando a neutropenia é profunda e prolongada. A neutropenia febril é uma emergência oncológica. A taxa de mortalidade associada à neutropenia febril em pacientes hospitalizados com leucemia é de aproximadamente 14%.[156]​ O uso de fatores estimuladores de colônias de granulócitos (G-CSFs; por exemplo, filgrastim, pegfilgrastim) para prevenir a neutropenia febril é recomendado durante a terapia mielossupressora, ou conforme orientado pelo protocolo de tratamento.[57][157] Consulte Neutropenia febril.

Sangramento: use transfusões de plaquetas para prevenir ou tratar complicações hemorrágicas.[158][159] [ Cochrane Clinical Answers logo ] O risco de complicações hemorrágicas é maior durante a terapia de indução em decorrência de supressão da medula óssea. Os hemoderivados devem ser irradiados, desleucocitados e negativos para citomegalovírus.[57]

Trombocitopenia grave: use noretisterona (ou um medicamento similar) nas pacientes mulheres em idade menstrual para suprimir a menstruação.

Cardiotoxicidade: uso de dexrazoxano com quimioterapia para prevenir cardiotoxicidade (por exemplo, quando a dose cumulativa de doxorrubicina é ≥300 mg/m²), embora a experiência com este agente em adultos seja limitada.[160]

Mucosite oral: devem-se iniciar cuidados bucais para minimizar a mucosite oral.

Leucostase sintomática (hiperleucocitose): a leucaférese pode ser considerada nos pacientes com leucostase sintomática antes do início da terapia de indução. A terapia sistêmica (por exemplo, citarabina, hidroxiureia e/ou corticosteroides) pode também alcançar uma citorredução urgente nesta situação.

Orientações sobre a fertilidade e a preservação da fertilidade devem ser discutidas com todos os pacientes. A preservação da fertilidade para os pacientes do sexo masculino inclui a criopreservação de sêmen pós-puberdade. As opções para as pacientes do sexo feminino são limitadas e merecem ser discutidas com um centro de fertilidade. Normalmente não haverá tempo suficiente para estimular a produção de oócitos e permitir a criopreservação do oócito ou do embrião (caso haja um parceiro disponível). Além disso, o tecido ovariano criopreservado das pacientes do sexo feminino com LLA pode abrigar células malignas, as quais podem causar recorrência da doença quando reimplantadas.[161]

Considerar – inibidor de tirosina quinase (TKI)

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CONTÍNUA
|
doença recidivante ou refratária
|
com LLA-B Ph+
Considerar – 

inibidor de tirosina quinase (TKI)

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Um TKi alternativo (diferente daquele usado na terapia de indução) pode ser adicionado à quimioterapia de resgate ou usado de maneira isolada nos pacientes com LLA-B Ph+ recidivante ou refratária, com base na análise mutacional do domínio da ABL1 quinase.[57]

Os TKIs são administrados continuamente até a recidiva ou a intolerância. Se um TKI falhar ou não for tolerado, outro TKI deverá ser testado.

Os TKIs têm como alvo a proteína de fusão BCR::ABL associada ao cromossomo Filadélfia.

O ponatinibe é o único TKI efetivo nos indivíduos que apresentam a mutação T315I no domínio da quinase ABL. Nos pacientes com LLA Ph+ recém-diagnosticada, o ponatinibe associado à terapia com vários agentes parece estar associado a melhores desfechos (por exemplo, resposta molecular completa, doença residual mensurável [DRM], sobrevida global), em comparação com TKIs de gerações mais antigas associados à terapia com vários agentes.[110][111]

Devido ao risco de eventos adversos graves (por exemplo, eventos cardiovasculares graves, hepatoxicidade e síndrome de encefalopatia posterior reversível), o ponatinibe deve ser usado com precaução nos pacientes com comorbidades associadas. É necessário interromper o ponatinibe imediatamente caso ocorram eventos adversos graves, e a decisão do reinício deve ser orientada por uma avaliação de risco-benefício.

Para os pacientes submetidos a TCT alogênico, a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomenda que a terapia com TKI seja retomada assim que possível após o transplante e continuada por pelo menos 2 anos em pacientes com LLA-B Ph+.[57] Um painel de especialistas europeus recomenda a continuação da terapia com TKI até 12 meses de negatividade contínua de DRM alcançada pós-transplante (para os pacientes em RC1).[133]​ Os benefícios da terapia com TKI pós-transplante em pacientes com LLA-B Ph+ não estão claros devido às evidências de estudos randomizados limitadas; no entanto, alguns dados sugerem uma melhor sobrevida global, especialmente em pacientes positivos para DRM.[133][134]​​

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

imatinibe

ou

dasatinibe

ou

bosutinibe

ou

nilotinibe

ou

ponatinibe

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