Câncer de endométrio

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O câncer de endométrio é tratado com cirurgia, radioterapia, quimioterapia, terapia hormonal, imunoterapia ou, normalmente, uma combinação destas terapias, com o objetivo de maximizar a chance de cura, com morbidade mínima.[76][117][141]

A cirurgia é a opção de tratamento primária. É o componente mais importante do tratamento de doenças potencialmente curáveis e apresenta duas funções importantes: estadiamento da doença para orientar o plano de tratamento; e remoção da doença maligna.[132]

Estadiamento cirúrgico

Após a avaliação pré-operatória, todas as pacientes com diagnóstico comprovado por biópsia de carcinoma endometrial são submetidas ao estadiamento cirúrgico, que pode incluir:[7][76][111][118][132][142]

Histerectomia abdominal total ou laparoscópica total
Laparotomia ou laparoscopia exploratória
Salpingo-ooforectomia bilateral (SOB)
Citologia peritoneal
Biópsia de omento (comumente realizada para tumores de alto grau; por exemplo, serosos, de células claras ou carcinossarcoma)
Dissecção dos linfonodos pélvicos (linfadenectomia) ou mapeamento de linfonodos sentinelas (LS) para estadiamento cirúrgico na doença confinada ao útero
Excisão de linfonodos suspeitos ou aumentados para excluir metástase nodal
A avaliação nodal para-aórtica para estadiamento de tumores de alto risco selecionados, como lesões profundamente invasivas ou tumores de grau alto, incluindo seroso, de células claras ou carcinossarcoma
Remoção de doença intraperitoneal, quando encontrada no momento da cirurgia.

Nas pacientes com aparente doença confinada ao útero, dá-se preferência ao mapeamento de LS, em vez da linfadenectomia, para avaliar possíveis metástases nos linfonodos pélvicos durante o estadiamento cirúrgico.[76][143][144] O mapeamento de LS resulta em menor morbidade que a linfadenectomia. As pacientes submetidas a mapeamento de LS têm desfechos de sobrevida e recorrência não inferiores em comparação com aquelas submetidas à linfadenectomia completa.[145][146][147][148][149][150]

Aproximadamente 25% das mulheres com doença aparentemente em estádio I (limitada ao endométrio) determinado clinicamente e 50% das mulheres com doença em estádio II (estendendo-se para envolver o colo uterino) determinado clinicamente apresentam doença disseminada para fora do útero no momento do estadiamento cirúrgico.[142][151] Além disso, realizar exames pré-operatórios extensivos oferece pouco benefício clínico às pacientes.[130]

Estratificação baseada no risco de recorrência

Após o estadiamento cirúrgico, as pacientes com câncer de endométrio podem ser classificadas com base no risco de recorrência para ajudar a orientar o planejamento do tratamento.

Baixo risco:

Carcinoma endometrioide de estádio IA sem invasão miometrial.

Risco intermediário:

Carcinoma endometrioide de estádio IA com invasão miometrial
Carcinoma endometrioide de estádio IB ou II.

Risco elevado:

Carcinoma endometrioide de estádio III-IV
Carcinomas não endometrioides (tipo 2) (por exemplo, carcinoma indiferenciado, seroso, de células claras, carcinossarcoma).

Tratamento cirúrgico

A cirurgia remove a doença maligna, na sua totalidade ou no máximo possível. A cirurgia padrão requer uma histerectomia total, SOB e linfadenectomia.[7][76][111]

A obesidade e as comorbidades deixam as pacientes mais propensas aos riscos e complicações perioperatórios.[152]

Laparoscopia versus laparotomia

A histerectomia total pode ser feita por laparoscopia (incluindo laparoscopia robótica) ou laparotomia. Uma revisão Cochrane constatou sobrevida similar para ambas as abordagens.[153] No entanto, a laparoscopia pode estar associada a internações hospitalares significativamente mais curtas e menos complicações em comparação com a laparotomia, e está ganhando popularidade entre as pacientes.[154][155][156][157][158][159][160] [ ] Em uma metanálise, a histerectomia laparoscópica auxiliada por robótica foi associada menor perda sanguínea, menos conversões para laparotomia, menos complicações gerais e redução do tempo de internação hospitalar em comparação com a histerectomia laparoscópica padrão.[161] As histerectomias robótica e laparoscópica estão associadas a tempos operatórios maiores, comparadas à laparotomia.[162]

Linfadenectomia

A linfadenectomia para pacientes com doença em estádio I (confinada ao endométrio) ou doença em estádio II (estendendo-se até envolver o colo uterino) não é vantajosa em relação à sobrevida ou recorrência. [ ] Assim, abordagens cirúrgicas menos agressivas podem ser adotadas para os tumores endometrioides de grau 1 ou 2 com menos de 50% de invasão miometrial, menos de 2 cm de comprimento e nenhuma outra doença macroscópica evidente.[163][164][165][166][167][168]

Há um papel emergente no mapeamento de LS, o qual não é inferior à linfadenectomia e tem menor morbidade que esta, para orientar a terapia subsequente (cirurgia, radiação e quimioterapia).[76][106][143][144][145][146][147][148][149][150]

Doença metastática com citorredução

Pode aumentar a sobrevida em pacientes cuidadosamente selecionadas, embora não existam dados randomizados que respaldem essa questão controversa.[169][170][171]

Radioterapia: pós-operatória

A radioterapia (por exemplo, braquiterapia vaginal ou radioterapia por feixe externo [EBRT] pélvica) pode ser indicada no ambiente pós-operatório (adjuvante) para reduzir o risco de recorrência local ou locorregional em pacientes com doença de risco alto-intermediário ou alto.[7][76][111][172][173] A radioterapia adjuvante pode melhorar a sobrevida livre de progressão nas pacientes com doença de risco intermediário-alto ou alto, mas não melhora a sobrevida global.[7][174][175]

A braquiterapia vaginal está associada a menos toxicidade intestinal e melhor qualidade de vida do que a EBRT, com exceção da disfunção sexual, que parece ser semelhante para ambas as terapias; no entanto, esta é uma questão complexa.[76][176][177] A EBRT está associada a toxicidades tardias, inclusive sintomas urinários e intestinais, bem como redução da função física e limitações funcionais físicas.[178][179] A EBRT pode aumentar o risco de neoplasias malignas secundárias, especialmente nas pacientes mais jovens.[178][180] Muitos médicos reservam a EBRT para as pacientes com invasão do espaço linfovascular ou doença linfonodal positiva.[7][76]

Para as pacientes submetidas à EBRT, a radioterapia pélvica de intensidade modulada (IMRT) deve ser considerada para reduzir as toxicidades aguda e tardia.[76][176][173][181]

A radioterapia mais extensa (de campo expandido) pode ser indicada em pacientes cuidadosamente selecionadas, com ou sem doença microscópica residual.[182]

Radioterapia: pré-operatória e paliativa

A radioterapia pode ser considerada no contexto pré-operatório para doença localmente avançada.[183][184]

A radioterapia pode ser realizada com intenção paliativa para metástases sintomáticas (metástases cerebrais ou ósseas, dor pélvica ou sangramento).

Pacientes não indicados para cirurgia em decorrência de comorbidades podem ser tratados com radioterapia primária.[185]

Quimioterapia

A quimioterapia adjuvante tem um papel estabelecido no manejo da doença avançada (estádio III e IV) e recorrente. O tratamento adjuvante ideal ainda não foi determinado, mas a quimioterapia é a base do tratamento para a doença avançada. A sobrevida livre de progressão pode melhorar com a adição da imunoterapia ou da radioterapia (quimiorradiação).[186][187][188][189]

Estudos que combinaram quimioterapia e radioterapia adjuvante (quimiorradiação) em doença de alto risco em estágio inicial não apresentaram nenhum benefício comparado à radioterapia isolada, mas há análises mais detalhadas desses achados (por exemplo, por subtipo molecular) em andamento.[190][191][192]

Tratamento hormonal

A terapia hormonal é recomendada somente para pacientes com tumores recidivados ou inoperáveis que são positivos para o receptor estrogênico/receptor de progesterona (RE/RP).[193][194][195] Uma resposta clínica às progestinas é frequentemente relatada em cerca de um terço das pacientes com tumores inoperáveis ou recidiva (15% a 34%), uma taxa comparável à do tamoxifeno.[194][196][197]

Os resultados para agonistas do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) e para a bmedroxiprogesterona oral são provavelmente semelhantes à mais alta taxa de resposta relatada com o tamoxifeno alternando com megestrol (32%).[195][198]

Tamoxifeno pode ser usado em conjunto com progestinas para tratar uma doença recidivada e incurável, apesar de elevar o risco de câncer de endométrio. Seu uso aumenta a expressão dos receptores de progesterona, melhorando teoricamente a resposta ao tratamento com progestinas.

Achados preliminares indicam que o everolimo associado ao letrozol pode ser benéfico (taxa de resposta de 22%) nas mulheres com câncer de endométrio avançado ou recorrente. Observou-se resposta clínica apenas em tumores endometrioides; a mediana de sobrevida livre de progressão foi maior em pacientes que não haviam recebido quimioterapia anterior.[76][199]

A terapia hormonal (por exemplo, progestinas e tamoxifeno) não é recomendável no ambiente adjuvante porque não apresenta nenhum benefício de sobrevida e pode aumentar a mortalidade cardiovascular.[200][201]

Imunoterapia

A imunoterapia tem um papel crescente no tratamento dos cânceres de endométrio avançados (estádios III e IV) e recorrentes.[76]

Ensaios de fase 3 em mulheres com câncer de endométrio avançado ou recorrente relatam melhora na sobrevida livre de progressão com a quimioterapia associada a imunoterapia (dostarlimabe ou pembrolizumabe), seguida de imunoterapia de manutenção, em comparação com a quimioterapia somente. Observou-se benefício tanto na doença com deficiência de proteínas de reparo de erro de pareamento (MMR) quanto na doença com proficiência de proteínas MMR, embora tenha sido maior nas pacientes com tumores com deficiência de proteínas de MMR.[186][187]

A imunoterapia pode ser uma opção para o tratamento da doença avançada e incurável que progrediu após a quimioterapia de primeira linha. O pembrolizumabe e o dostarlimabe como agentes únicos são recomendados nos casos de doença com deficiência de proteínas de reparo de erro de pareamento (MMR) ou ISM alta.[202][203][204][205] O pembrolizumabe em combinação com o lenvatinibe (um inibidor da multiquinase) é recomendado para os tumores que não têm deficiência de proteínas de reparo de erro de pareamento (MMR) e nem ISM alta.[206][207]

Uma proporção significativa dos cânceres não endometrioides apresenta resultados positivos para expressão excessiva ou amplificação do gene HER2, em particular os carcinomas serosos. A terapia direcionada ao HER2 com trastuzumabe é recomendada como opção para esses tumores.[76] Um estudo de fase 2 sugeriu que a adição de trastuzumabe aos esquemas de quimioterapia melhora a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global em comparação com a quimioterapia isolada em pacientes com carcinoma seroso uterino HER2-positivo avançado ou recorrente. A toxicidade foi semelhante com e sem trastuzumabe.[208]

Carcinoma endometrioide (baixo risco) de estádio IA (sem invasão miometrial)

Esses pacientes apresentam baixo risco de recidiva após o estadiamento cirúrgico; portanto, geralmente não é necessário recorrer à terapia adjuvante.[134][173][209][210] É preferível observar.

Pacientes muito específicas, com carcinoma endometrioide em estádio IA (não invasivo) bem diferenciado que desejam preservar a fertilidade, foram encaminhadas para um centro especializado e receberam aconselhamento, podem ser consideradas para tratamento poupador de fertilidade. Recomenda-se terapia contínua à base de progestina com dispositivo intrauterino de levonorgestrel ou progestina oral (medroxiprogesterona ou megestrol).[76][211]

A ressecção histeroscópica antes do tratamento com progestina pode melhorar os desfechos em comparação com o tratamento apenas com progestina.[76][131]

É necessário monitoramento rigoroso, que inclua exame pélvico e ultrassonografia a intervalos de 3 meses, e histeroscopia com amostragem endometrial a cada 3-6 meses. Recomenda-se que o tratamento dure 6-12 meses; se não houver resposta ou houver progressão da doença, deve-se considerar a cirurgia radical. Aconselha-se que as pacientes tratadas com sucesso considerem a histerectomia após o término da gravidez.[7][76][106][131][212][213]

Carcinoma endometrioide em estádios IA (com invasão miometrial), IB ou II (risco intermediário)

Esses pacientes podem ser classificados ainda como de risco baixo ou alto-intermediário de acordo com a idade e com a presença dos seguintes fatores de risco (com base nos critérios do estudo GOG-99): tumor de grau 2 ou 3; invasão do espaço linfovascular; e invasão miometrial do terço externo:[133]

Risco baixo-intermediário:

<50 anos e ≤2 fatores de risco
50-69 anos e ≤1 fator de risco
Idade ≥70 anos e nenhum fator de risco.

Risco alto-intermediário:

Qualquer idade e 3 fatores de risco
50-69 anos e ≥2 fatores de risco
≥70 anos e ≥1 fator de risco

Pacientes de risco baixo a intermediário apresentam um baixo risco de recidiva após o estadiamento cirúrgico; portanto, geralmente não é necessário recorrer à terapia adjuvante.[133] É preferível observar.

Após a cirurgia, o risco de recorrência em pacientes com risco alto-intermediário é de 6% com radioterapia adjuvante e de 26% sem.[133] Portanto, a radioterapia adjuvante é oferecida (de preferência, braquiterapia vaginal).[76][172][177][214]

A histerectomia radical (remoção do paramétrio e da vagina superior, além de uma histerectomia total) pode ser oferecida se o envolvimento do colo do útero por câncer de endométrio for detectado antes da cirurgia.

A doença em estádio IB ou II pode ser considerada de alto risco caso haja invasão miometrial profunda, comprometimento cervical macroscópico e/ou tumor de grau 3. Pode-se oferecer EBRT adjuvante e/ou braquiterapia vaginal a essas pacientes. Muitos médicos reservam a EBRT para pacientes com invasão do espaço linfovascular ou doença linfonodal positiva.[7][76] É também possível oferecer quimioterapia em caso de doença de alto risco, mas há controvérsias. O paclitaxel associado a carboplatina é o esquema preferencial.[76][215][216][217]

A radioterapia adjuvante pode proporcionar controle locorregional em algumas pacientes, mas não melhora a sobrevida.[133][134][178][183][185][218]

Carcinoma endometrioide em estádios III-IV e todos os carcinomas não endometrioides (alto risco)

Pacientes com doença em estádio III a IV e pacientes com carcinoma não endometrioide (por exemplo, carcinoma indiferenciado seroso de células claras, carcinossarcoma) apresentam alto risco de recidiva. O tratamento adjuvante ideal ainda não foi determinado, mas a quimioterapia é a base do tratamento.

A quimioterapia adjuvante é recomendada nos casos de doença estadiada cirurgicamente como de estádio III e IV; o paclitaxel associado a carboplatina é o esquema de quimioterapia preferido.[76]

Diretrizes recomendam o dostarlimabe ou o pembrolizumabe em combinação com a quimioterapia, seguidos por tratamento de manutenção com imunoterapia, como opção de tratamento de escolha para a doença nos estádios III e IV (embora o pemobrolizumabe não seja recomendado para o carcinossarcoma).[76][186][187]

Para as pacientes com carcinoma uterino seroso HER2-positivo, as diretrizes recomendam o trastuzumabe em combinação com a quimioterapia. Este esquema também pode ser considerado para as pacientes com carcinossarcoma HER2-positivo.[76][208]

A terapia combinada com quimioterapia e radioterapia pode ser uma alternativa para a doença nos estádios IIIB e IIIC. A radioterapia por feixe externo (EBRT), com ou sem braquiterapia, pode ser considerada, levando-se em consideração o risco metastático locorregional e à distância.[76] Análises retrospectivas sugerem que a radiação administrada após a quimioterapia, ou concomitante ou sequencialmente (por exemplo, cisplatina associada à radioterapia seguida de carboplatina e paclitaxel), pode ser benéfica nessas pacientes.[219][220][221] No entanto, em um ensaio randomizado, a radiação seguida de carboplatina associada a paclitaxel não proporcionou nenhum benefício em comparação com a quimioterapia isolada no que diz respeito à sobrevida livre de recidivas em pacientes com carcinoma de endométrio de estádio III ou IVA (todos os tipos histológicos e tipos seroso papilar uterino/histológico de células claras de estádio I ou II).[222]

A radioterapia pode ser considerada para todas as pacientes com carcinoma não endometrial, embora seu impacto na sobrevida ainda não seja conhecido devido à raridade desses subtipos.

Doença recorrente ou incurável

A maioria das recorrências ocorre em até 2 anos.[132] Os sinais e sintomas indicativos de recidiva incluem sangramento vaginal, dor pélvica ou abdominal, tosse persistente, perda de peso não explicada e novos episódios de sintomas neurológicos.

Essas pacientes provavelmente têm metástases de carcinomas de alto grau disseminadas. Os melhores cuidados de suporte envolvem questões físicas, psicológicas, sociais e espirituais. Os desafios clínicos comuns incluem: dor, náuseas e vômitos, linfedema, sangramento, obstrução (urinária e gastrointestinal) e formação de fístulas.[223]

No contexto de uma recorrência vaginal sintomática e isolada, a radioterapia de resgate e/ou ressecção cirúrgica são consideradas. A radioterapia de resgate envolve uma combinação de EBRT e braquiterapia vaginal e resulta em uma taxa de sobrevida de 5 anos de 40% a 70%.[224][225] As taxas de sobrevida após a radioterapia de resgate para a recorrência linfonodal pélvica ou para-aórtica são insatisfatórias (aproximadamente, 10%), mas os avanços no planejamento e administração do tratamento com radiação (por exemplo, radioterapia de intensidade modulada) podem melhorar os desfechos.[226]

Tumores negativos para receptores hormonais

A quimioterapia paliativa é recomendada para as pacientes com tumores recorrentes negativos para receptor estrogênico/receptor de progesterona (RE/RP). O paclitaxel associado a carboplatina é o esquema preferencial. Outras opções de quimioterapia podem ser consideradas, como docetaxel associado a carboplatina ou paclitaxel associado a carboplatina e bevacizumabe. O paclitaxel associado a doxorrubicina e cisplatina tem sido utilizado, mas está associado a aumento da toxicidade e é recomendado apenas como opção de segunda linha ou subsequente.[76][215][216][217] A quimioterapia com agente único poderá ser usada, se a quimioterapia multiagente for contraindicada, ou como terapia subsequente.[76]

As diretrizes recomendam a adição de dostarlimabe ou pembrolizumabe à quimioterapia para a doença recorrente em estádio III ou IV (embora o pembrolizumabe não seja recomendado para o carcinossarcoma).[76][186][187]

Tumores positivos para RE/RP

As pacientes com tumor endometrioide positivo para receptor de estrogênio/progesterona (RE/RP) podem ser tratadas com tamoxifeno alternado com uma progestina (megestrol ou medroxiprogesterona).[193][227] O tratamento combinado com os inibidores da aromatase letrozol e everolimo (um inibidor de mTOR) pode também ser uma opção para os tumores positivos para RE/RP recorrentes ou inoperáveis.[76][199] As outras opções incluem terapia hormonal de agente único com megestrol ou medroxiprogesterona, um inibidor de aromatase, tamoxifeno ou fulvestranto.[76] Em algumas pacientes, os inibidores de aromatase podem ser mais bem tolerados que o tamoxifeno, com base em extrapolações da literatura sobre câncer de mama.[228]

Tumores com alta instabilidade de microssatélite ou deficiência de reparo de erro de pareamento

Os pacientes com câncer de endométrio inoperável ou avançado (estádios III a IV) e tumores com alta instabilidade de microssatélite (IMS-A) ou com reparo de erro de pareamento deficiente (MMR-D) podem ser tratadas apenas com imunoterapia (por exemplo, pembrolizumabe ou dostarlimabe), se ocorrer recorrência após a quimioterapia.[76][202][203][204][205] O pembrolizumabe é também indicado para as pacientes com carga de mutação tumoral ≥10 mutações/megabase com progressão e sem opções de tratamento alternativas satisfatórias.[76]

Tumores proficientes em reparo de erro de pareamento

Para as pacientes com proficiência de proteínas de reparo de erro de pareamento (MMR), uma combinação de pembrolizumabe associado a lenvatinibe pode ser uma opção para a recorrência após a quimioterapia.[76][206] Em um estudo de fase 3, a combinação de pembrolizumabe e lenvatinibe foi associada a sobrevida livre de progressão e sobrevida global significativamente mais longas nas pacientes com câncer de endométrio avançado que haviam recebido previamente pelo menos um esquema de quimioterapia à base de platina, em comparação com a quimioterapia.[206]

Carcinoma não endometrioide HER2-positivo

Para as pacientes com carcinoma uterino seroso HER2-positivo, as diretrizes recomendam a adição de trastuzumabe à quimioterapia para a doença recorrente que não tiver sido tratada anteriormente com trastuzumabe. Este esquema pode também ser considerado para o carcinossarcoma HER2-positivo recorrente não tratado anteriormente com trastuzumabe.[76][208]

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