Abordagem

O diagnóstico de síndrome de Noonan (SN) é tipicamente realizado clinicamente. A SN é um distúrbio clinicamente heterogêneo.

Uma história abrangente da gestação, familiar e individual, seguida por um exame físico minucioso com atenção especial às características da cabeça e da face, pescoço e tórax, é geralmente diagnóstica. Se houver suspeita de SN, o paciente deve ser investigado para as anormalidades de coagulação e cardíacas, que são comuns.

O teste genético pode ser necessário quando o diagnóstico é equívoco ou por razões familiares (por exemplo, o diagnóstico dos pais, a determinação do risco de recorrência ou o planejamento reprodutivo).

História

História gestacional e perinatal

  • Embora o peso ao nascer geralmente seja normal, alguns neonatos podem ter edema subcutâneo significativo.

História familiar

  • Quando não há história conhecida de SN em um parente próximo, é importante perguntar sobre parentes com baixa estatura, cardiopatia congênita e dificuldades de aprendizagem.

Alimentação

  • Dificuldades de alimentação ocorrem em aproximadamente 77% dos lactentes. Elas incluem dificuldade de sucção com tempo de alimentação prolongado, alimentação lenta com vômitos recorrentes ou problemas graves de alimentação exigindo alimentação por tubo durante 2 semanas ou mais.[29][30][31]

  • Dificuldades de alimentação estão geralmente relacionadas com hipotonia (baixo tônus muscular) e falta de coordenação da musculatura oral. No entanto, a motilidade imatura do intestino e o desenvolvimento motor gastrointestinal tardio foram documentados em alguns casos.[31]

  • O retardo do crescimento pôndero-estatural pode ocorrer em até 40% dos neonatos. Contudo, isso é autolimitado, e geralmente se resolve até os 18 meses de idade.[30]

Crescimento

  • A história do crescimento é importante. Embora a altura ao nascer seja geralmente normal, o crescimento na infância tende a seguir o terceiro percentil, com um surto de crescimento puberal atenuado ou ausente.[32]

Puberdade

  • O atraso puberal é relativamente mais comum em meninos que em meninas.[33] É necessário perguntar sobre criptorquidia em meninos no nascimento.

Desenvolvimento

  • Comprometimento cognitivo leve é observado em um subgrupo de indivíduos com SN. O quociente de inteligência (QI) varia tipicamente de 64 a 127.[29][34]

  • Cerca de 50% dos pacientes apresentam falta de coordenação leve a moderada e outros problemas de coordenação.

  • Há uma probabilidade de 25% de alguma dificuldade de aprendizagem com problemas visuoconstrutivos específicos, discrepância no desempenho verbal e atraso/comprometimento da linguagem.[29][35][36][37]

  • As crianças com SN têm um comprometimento específico no processamento global da informação visuoespacial.[38]

  • Adultos com SN podem ter dificuldades específicas no processamento de informações, mas isso raramente tem um impacto na cognição.[39]

  • Os pontos fortes incluem compreensão verbal, raciocínio abstrato e consciência e julgamento social.[40] Os pontos fracos incluem incapacidade de organizar a informação perceptual, falta de habilidades de planejamento e falta de conhecimento espacial.

Aumento no desenvolvimento de hematomas ou sangramento

  • Muitos pacientes podem relatar facilidade para desenvolver hematomas.[41] A tendência leve a moderada ao sangramento não é incomum.[42] Foi relatado que a hemorragia grave ocorre em 3% dos casos.

Exame físico

A avaliação da cabeça e da face pode ser a parte mais importante para o diagnóstico no exame físico, porque determinadas características faciais são comuns, embora mudem com a idade.[29][34][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Jovem com síndrome de Noonan, observado nas idades de 3 meses (A), 2 anos (B), 6 anos (C) e 17 anos (D)Do acervo de Judith E. Allanson [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@492556c4As características faciais da síndrome de Noonan são frequentemente sutis, mas talvez sejam mais acentuadas em neonatos e adolescentes. Essas características são difíceis de reconhecer em adultos, e muitos destes são diagnosticados somente após o nascimento de um filho com características mais óbvias.

Cabeça e face

  • O neonato tem testa alta, olhos amplamente espaçados e voltados para baixo, dobras epicânticas, raiz nasal deprimida com a ponta do nariz voltada para cima, filtro labial profundamente sulcado (depressão entre o nariz e os lábios) com picos grandes e altos do vermelhão (semelhante a um arco de cupido), palato de arco alto, queixo pequeno, orelhas de implantação baixa e anguladas posteriormente com hélices espessas e excesso de pele no pescoço com linha capilar posterior baixa.

  • Durante a primeira infância, a cabeça parece relativamente grande, com a testa alta e proeminente. A ptose ou as pálpebras grossas e caídas são características. O nariz é curto e largo, com uma raiz deprimida.

  • No final da infância, a face pode parecer grosseira, hipotônica ou miopática, pois tem traços arredondados e pouca expressão. O formato facial torna-se mais triangular com a idade, à medida que a face se alonga. O paciente pode ter sobrancelhas e cílios esparsos ou ausentes.

  • No adolescente e no adulto jovem, o nariz tem uma ponte estreita e proeminente e uma base ampla. O pescoço é mais longo, com alas acentuadas (pterígio do pescoço) ou um músculo trapézio proeminente.

  • Em idosos, o sulco nasolabial incomumente proeminente e a pele fina e transparente estão presentes.[34] O perímetro cefálico médio de adultos homens é de 56.4 cm (22.2 polegadas) e nas mulheres é de 54.9 cm (21.6 polegadas).[30]

  • Os cabelos podem ser finos e esparsos ou enrolados, grossos e lanosos.[34][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Mulher com síndrome de Noonan, observada nas idades de 4 meses (A), 4 anos (B) e adulta (C)Do acervo de Judith E. Allanson [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@135e0ad0

Olhos

  • Os achados oculares estão entre as características mais comuns da SN e são observados em até 95% dos casos.

  • Eles incluem estrabismo (olhos cruzados), erros de refração, ambliopia (olho vago), ptose e nistagmo (movimento ocular involuntário).

  • As alterações do segmento anterior, como nervos corneanos proeminentes, distrofia estromal anterior, catarata e panuveíte, foram relatadas.

  • Alterações do fundo são menos frequentes e incluem drusas da cabeça do nervo óptico, hipoplasia do disco óptico, colobomas e nervos mielinizados.[29][30][43]

  • A íris geralmente é azul ou azul-esverdeada vívida, muitas vezes diferente da cor dos olhos da família, proporcionando uma excelente pista diagnóstica.

Sistema musculoesquelético

  • Uma deformidade do tórax específica, com pectus carinatum superiormente e pectus excavatum inferiormente, foi registrada em 70% a 95% dos casos.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Tórax demonstrando deformidade em funil típica, com excavatum inferior acentuado e carinatum superior sutilDo acervo de Judith E. Allanson [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@7acd146d

  • O tórax é largo, com mamilos amplamente espaçados. Durante a infância, a parte superior do tórax parece longa; os mamilos parecem ter implantação baixa e há alas axilares que persistem até a idade adulta. Os ombros podem ser arredondados, provavelmente por causa da postura hipotônica.

  • O cúbito valgo (um ângulo de carga elevado do antebraço) está presente em 50% dos casos, e dedos curtos com pontas rombas são observados em até um terço dos casos. A hiperextensibilidade da articulação ocorre em 30% dos casos.[29]

  • Anomalias esqueléticas menos comuns incluem talipes equinovarus (pé torto), contraturas articulares, escoliose e sinostose radioulnar (fusão do rádio e da ulna).

  • Fraqueza muscular, conforme medida pela força de preensão, foi documentada.[44]

Sistema cardiovascular

  • Os defeitos cardíacos congênitos podem ocorrer em até 75% dos casos.[1]

  • A anomalia mais comum é uma valva pulmonar displásica e/ou estenótica, observada em 50% a 65% das crianças afetadas.[30] Defeitos cardíacos estruturais congênitos e cardiomiopatia hipertrófica podem se apresentar no período pré-natal, período neonatal ou mais tarde na infância.

Pele

  • As alterações pigmentares como manchas café-com-leite, nevos pigmentados e lentigos podem ser observadas.

  • Os adultos podem apresentar dificuldade em deixar a barba crescer, devido à ceratose pilar atrofiante da face (pequenas depressões cicatriciais na face).[45]

Gestantes

  • Durante a gestação, as características mais comuns que sugerem o diagnóstico são polidrâmnio (excesso de líquido amniótico) e higroma cístico (lesão linfática cística).[29][46][47][48]

  • Outras características observadas na ultrassonografia incluem edema do couro cabeludo, aumento da translucência nucal, derrame pericárdico ou pleural, ascite e/ou hidropisia (acúmulo anormal de líquido nas cavidades corporais).[46][49]

Esplenomegalia

  • Aumento do baço foi observado e pode ser uma característica da mielodisplasia.[40]

Malformações renais

  • Encontradas em até 10% dos casos, essas características incluem malformações como sistema coletor duplex, estenose ureteral distal, hipoplasia renal, agenesia renal unilateral e ectopia renal unilateral.[50]

Critérios diagnósticos: escores

Vários escores foram criados para ajudar o processo diagnóstico.[42][51] O escore mais recente foi desenvolvido em 1994.[42] Nesse sistema, a síndrome de Noonan (SN) é definida como características faciais típicas associadas a 1 característica clínica primária ou 2 secundárias, ou características faciais sugestivas associadas a 2 características clínicas primárias ou 3 secundárias. No entanto, as características faciais típicas podem ser sutis e frequentemente requerem a avaliação de um dismorfologista experiente. O teste molecular para mutações nos genes que são causadores conhecidos da SN pode ser necessário se o diagnóstico for questionável.

Características primárias

  • Cardíaco: estenose pulmonar valvar e/ou eletrocardiograma (ECG) típico

  • Altura: <terceiro percentil

  • Parede torácica: pectus carinatum/excavatum

  • História familiar: parente de primeiro grau com diagnóstico definido

  • Comprometimento cognitivo, criptorquidia, displasia linfática: todos os 3 presentes.

Características secundárias

  • Cardíaco: outros defeitos afora os descritos como características primárias

  • Altura: <décimo percentil; a baixa estatura pode estar presente ao nascimento ou ter uma origem pós-parto

  • Tórax: tórax largo

  • Família: parente de primeiro grau com diagnóstico sugestivo

  • Comprometimento cognitivo, criptorquidia, displasia linfática: qualquer um dos 3 presente.

Investigações laboratoriais

Os relatórios documentaram vários tipos de defeitos de coagulação e diáteses hemorrágicas na SN e uma grande variedade de quadros clínicos.[52] Se houver suspeita de síndrome de Noonan, o paciente deve fazer o rastreamento para anormalidades de coagulação. Inicialmente, um hemograma completo com contagem plaquetária e perfil de coagulação (isto é, tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial ativada, tempo de sangramento) pode ser considerado.[53]

Homens com evidência de atraso puberal devem fazer uma avaliação da função testicular, pois a disfunção da célula de Sertoli foi descrita.[54]

Outras investigações

ECG e ecocardiografia

  • Os defeitos cardíacos congênitos estão presentes em até 75% dos casos, portanto, um exame cardiovascular completo deve ser realizado.[1]

  • O ECG e a ecocardiografia devem identificar as características das anomalias cardíacas mais comuns (isto é, valva pulmonar displásica e/ou estenótica, cardiomiopatia hipertrófica, defeitos do septo e tetralogia de Fallot).[30][55][56][57]

Teste genético molecular

  • Pode ser necessário quando o diagnóstico é equívoco ou por razões familiares (por exemplo, o diagnóstico dos pais, a determinação do risco de recorrência ou o planejamento reprodutivo).

  • Estão disponíveis testes diagnósticos clínicos para os genes da via Ras/MAPK, causadores conhecidos da SN. No entanto, uma proporção dos portadores de SN não terá mutação alguma nos genes que atualmente são causadores conhecidos dessa afecção.

  • Mutações do PTPN11 são encontradas em 50% a 60% dos indivíduos afetados.[11][12] Mutações do SOS1 são encontradas em cerca de 10% a 15% dos casos.[3][4] Mutações do RAF1 são encontradas em cerca de 5% dos casos.[5][6] Mutações do KRAS são encontradas em cerca de 1% dos casos.[7][16] Raramente, mutações em outros genes (por exemplo, NRAS, BRAF ou MAP2K1) serão identificadas.[8][9][10] Os pontos de ‘hotspot’ da mutação são observados em alguns desses genes.

  • Alguns laboratórios sugerem testes de forma escalonada, começando com os pontos de hotspot do PTPN11 (teste de gene único em série). Outros laboratórios usam um painel multigênico que testa simultaneamente todos os genes conhecidos por causar a síndrome de Noonan.

  • Em gestações complicadas por higroma cístico, aumento da translucência nucal ou hidropisia, em que a análise dos cromossomos é normal, mutações do PTPN11 são encontradas em 3% a 11% dos casos, dependendo do achado na ultrassonografia.[48][58]

Ultrassonografia abdominal

  • Deve ser realizada se houver suspeita de aumento do baço. Esplenomegalia pode ser uma característica da mielodisplasia.[40]

Ultrassonografia renal

  • Deve ser realizada se houver suspeita de malformação renal (por exemplo, como sistema coletor duplex, estenose ureteral distal, hipoplasia renal, agenesia renal unilateral ou ectopia renal unilateral); essas malformações podem estar presentes em até 10% dos casos.[50]

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