Abordagem
Espécies de Candida em uma hemocultura nunca devem ser consideradas como um contaminante, e em todos os casos exigem tratamento com um agente antifúngico.[22] Nunca se deve supor que a remoção de um cateter, isoladamente, seja uma terapia adequada para candidemia. Dada a alta mortalidade associada com candidíase sistêmica, o tratamento não deve ser protelado. O atraso na terapia antifúngica adequada contribui para o aumento da mortalidade.[37][38][39]
Agentes antifúngicos
A terapia antifúngica progrediu consideravelmente desde a época em que o único medicamento disponível era a anfotericina intravenosa, frequentemente tóxica. Os médicos têm uma ampla escolha de antifúngicos, nenhum dos quais comprovado como superior à anfotericina B. Existem agora duas outras classes de agentes antifúngicos. Nenhuma delas é muito superior à anfotericina B, mas são mais fáceis de usar e possuem perfis de segurança superiores.
A anfotericina B desoxicolato era, antigamente, o medicamento padrão para candidíase sistêmica. Ele é rapidamente letal in vitro e possui atividade de amplo espectro contra a maioria das espécies de Candida, exceto a C lusitaniae, mas é significativamente nefrotóxico e associado a toxicidade na infusão frequente. As formulações lipídicas da anfotericina B têm substituído amplamente a formulação de desoxicolato, com nefrotoxicidade reduzida, mas não ausente. No entanto, esses agentes são dispendiosos e, embora sejam menos tóxicos, não são terapeuticamente superiores.
As equinocandinas são inibidores não competitivos da síntese do beta 1,3-glicano, um dos componentes principais da parede das células fúngicas e incluem a caspofungina, anidulafungina e micafungina.[40] Elas apresentam excelente atividade contra todas as espécies de Candida e um bom perfil de segurança.[41] Não são necessários ajustes de dose para doença renal avançada. As equinocandinas são preferidas aos agentes azólicos para o tratamento inicial da candidemia, particularmente se houver suspeita ou comprovação de C krusei, C glabrata, ou C auris, em pacientes em estado crítico e hemodinamicamente instáveis.[16][22][42][43]As concentrações inibitórias mínimas mais elevadas são encontradas com a C parapsilosis (1-2 microgramas/mL), embora a eficácia clínica seja comparável à de outros agentes e sejam extremamente raros os fracassos no tratamento contra esse organismo.[44] De forma similar, a resistência adquirida a todos ou a algum desses 3 agentes dessa classe é rara, embora esteja aumentando, particularmente entre isolados de C glabrata.[45][46] Os 3 agentes da classe das equinocandinas são amplamente considerados equivalentes terapêuticos.[22][47]
Os azólicos inibem a formação do ergosterol na membrana celular fúngica. O fluconazol tem sido amplamente usado para tratamento de candidíase há mais de 15 anos, com um bom registro de segurança e perfil de toxicidade favorável. Diversos estudos de larga escala demonstraram atividade e sucesso equivalentes em comparação com polienos, como a anfotericina B e as recentes equinocandinas em hospedeiros não neutropênicos.[48][49][50] No entanto, a resistência crescente agora limita seu uso à terapia empírica em locais onde a resistência ao fluconazol é baixa e/ou equinocandinas não estão disponíveis. O fluconazol também é preferível às equinocandinas se houver suspeita de infecção em compartimentos do corpo em que as equinocandinas têm pouca penetração (por exemplo, sistema nervoso central, olhos e trato urinário). O voriconazol apresenta atividade contra a maioria das espécies de Candida e é ativo contra a C krusei e algumas cepas de C glabrata resistentes ao fluconazol. Sua eficiência no tratamento da candidíase invasiva foi demonstrada em um estudo randomizado prospectivo de larga escala.[51] No entanto, a sua falta de superioridade, seu custo adicional e seu perfil de toxicidade menos favorável, particularmente numerosas interações medicamentosas, obrigou o voriconazol a ser reservado para pacientes selecionados que apresentem cepas resistentes ao fluconazol, mas sensíveis ao voriconazol.
Tratamento para casos suspeitos
A terapia antifúngica deve ser iniciada em pacientes em estado crítico e que apresentem fatores de risco para candidíase sistêmica, e para aqueles em que outras causas de febre tenham sido excluídas. Essa decisão deve se basear na avaliação clínica e em resultados de culturas de locais não estéreis. O conhecimento dos patógenos locais também é importante na decisão sobre a terapia empírica.
Pacientes não neutropênicos
A escolha de primeira linha é uma equinocandina (por exemplo, caspofungina, anidulafungina ou micafungina). As equinocandinas são preferidas em lugar dos agentes azólicos para o tratamento inicial de candidemia se houver suspeita ou comprovação de C krusei, C glabrata ou C auris, particularmente em pacientes em estado crítico e hemodinamicamente instáveis, naqueles que tenham sido expostos recentemente a um agente azólico e naqueles colonizados com espécies de Candida resistentes a azóis.[16][22][42][43] O fluconazol é uma alternativa de primeira linha aceitável para pacientes que não tenham sido recentemente expostos a azóis e que não estejam colonizados com espécies de Candida resistente aos azóis.[22] Se os antifúngicos iniciais não forem tolerados ou não estiverem disponíveis, a alternativa recomendada é uma formulação lipídica de anfotericina B.
Em pacientes sem qualquer resposta clínica à terapia antifúngica empírica em 4 a 5 dias e que não apresentaram evidências subsequentes de candidíase invasiva após o início da terapia empírica, ou se as culturas e os marcadores substitutos forem negativos, deve-se considerar a interrupção da terapia antifúngica.[22]
Pacientes neutropênicos
As escolhas de primeira linha são a caspofungina, a anidulafungina ou a micafungina.[52] A anfotericina B lipídica também é eficaz, embora o aumento da toxicidade a torne menos atrativa como terapia inicial. O fluconazol e o voriconazol são agentes alternativos. As equinocandinas são preferidas em lugar dos agentes azólicos para o tratamento inicial de candidemia se houver suspeita ou comprovação de C krusei, C glabrata ou C auris, particularmente em pacientes em estado crítico e hemodinamicamente instáveis, naqueles que tenham sido expostos recentemente a um agente azólico e naqueles colonizados com espécies de Candida resistentes a azóis.[16][22][42][43] Caso os pacientes tenham recebido um agente azólico para profilaxia, esse tipo de agente não deverá ser dado como terapia empírica. Antifúngicos profiláticos constituem o padrão de cuidados e são usados rotineiramente em pacientes com neutropenia com probabilidade de se estender por mais de 7 dias.
Tratamento para casos confirmados
A duração recomendada da terapia para candidíase sistêmica sem complicações é de 2 semanas após a eliminação da Candida do sangue e quando os sintomas clínicos tiverem remitido. A remoção de cateter intravascular é recomendada em todos os pacientes que tiverem o diagnóstico confirmado.
Pacientes não neutropênicos
A terapia inicial é realizada com equinocandinas (por exemplo, caspofungina, anidulafungina ou micafungina) ou fluconazol como escolhas de primeira linha.
Prefere-se o uso de uma equinocandina em pacientes que estejam em estado crítico, que tenham sido recentemente expostos a agentes azólicos ou em quem a infecção seja causada por C glabrata, C krusei, ou C auris.[16][22][42][43] Alguns especialistas consideram as equinocandinas como agentes de primeira escolha para todos os pacientes como terapia inicial.[53]
O fluconazol é uma opção de primeira linha aceitável para pacientes que não estejam em estado crítico e nos quais se considera improvável a presença de espécies de Candida resistentes ao fluconazol.
As formulações lipídicas de anfotericina B são consideradas alternativas se os agentes antifúngicos iniciais não forem tolerados ou não estiverem disponíveis.
A transição de uma equinocandina para o fluconazol é recomendada para pacientes clinicamente estáveis, para os quais se tenha documentado eliminação da Candida da corrente sanguínea e que estejam infectados com um organismo suscetível ao fluconazol (por exemplo, C albicans, C parapsilosis e C tropicalis).[22]
O voriconazol é eficaz para candidemia, mas oferece pouca vantagem em relação ao fluconazol como terapia inicial. Ele é recomendado como terapia oral de redução gradual para alguns casos de candidemia por C krusei ou C glabrata que tenha se mostrado suscetível.[22]
Pacientes neutropênicos
A terapia inicial para a maioria dos pacientes deve ser com uma equinocandina, principalmente se a infecção for causada por C glabrata.
As equinocandinas são recomendadas como terapia inicial para as espécies de C auris emergentes, pois a maioria das cepas nos EUA são suscetíveis.[16]
As formulações lipídicas de anfotericina B são consideradas uma terapia alternativa nesse grupo de pacientes.
O fluconazol é uma alternativa em pacientes cujo estado não seja crítico e não expostos previamente a azóis.
Se for necessária proteção antimicótica, pode ser usado voriconazol. Ele também pode ser usado como terapia de redução gradual durante neutropenia em pacientes estáveis para os quais se demonstrou eliminação da corrente sanguínea e em presença de isolados suscetíveis ao voriconazol.
Tratamento de complicações
Se o paciente tiver complicações (por exemplo, endocardite, endoftalmite, candidíase renal), será necessária uma terapia mais prolongada, dependendo do local afetado.[22]
Em casos de endocardite, a combinação de anfotericina B ± flucitosina é preferível, com alta dose de equinocandinas como alternativa. O fluconazol pode ser usado como terapia de redução gradual. A duração total do tratamento é de, pelo menos, 6 semanas, embora, em pacientes incapazes de se submeterem à substituição de valva cardíaca, a supressão de longo prazo com fluconazol pode ser considerada.
A endoftalmite deve ser tratada com anfotericina B em formulação lipídica com flucitosina para infecções decorrentes de isolados resistentes a azóis, embora seja necessário usar fluconazol ou voriconazol em isolados suscetíveis a azóis. As equinocandinas podem não ser úteis nesse contexto em virtude da penetração inadequada no vítreo.[54] O tratamento deve prosseguir por 4 a 6 semanas ou mais, dependendo da resposta clínica determinada por exames oftalmológicos seriais. Também deve ser fortemente considerada a realização de uma vitrectomia, junto com injeção intravítrea de anfotericina B ou voriconazol, nos casos de vitrite ou envolvimento macular.[22]
A terapia para candidíase renal varia, dependendo da síndrome clínica; a pielonefrite deve ser tratada com fluconazol por 2 semanas, com anfotericina B como alternativa.
Cuidados de suporte
Se o paciente estiver em estado crítico com sepse, deverá ser internado na unidade de terapia intensiva, precisando de cuidados adicionais na forma de vigorosa ressuscitação fluídica. Se a hipotensão persistir, podem ser necessários vasopressores ou inotrópicos.
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