Etiologia
O cromossomo Filadélfia está presente em >95% dos casos de leucemia mieloide crônica (LMC) e representa uma característica dessa doença.
Pouco se sabe sobre as mudanças fisiopatológicas subjacentes que causam a mutação de transformação que precede o cromossomo Filadélfia.
Pacientes com LMC tratados com antigos agentes alquilantes (principalmente bussulfano) podem desenvolver crise blástica rapidamente.[13]
A exposição à radiação ionizante está associada a um aumento do risco de LMC; o risco parece ser maior com a exposição a doses de radiação mais altas.[14][15]
Fisiopatologia
O cromossomo Filadélfia surge de uma translocação recíproca dos cromossomos 9 e 22, justapondo o proto-oncogene c-abl do cromossomo 9 à breakpoint cluster region (BCR) no cromossomo 22. O gene de fusão BCR::ABL1 resultante transcreve uma tirosina quinase constitutivamente ativada, que ativa as vias de transdução de sinal celular a jusante, causando LMC.
Crise blástica refere-se à transformação da LMC da fase crônica ou acelerada para a fase blástica como resultado da atividade contínua de BCR::ABL.[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Translocação BCR::ABL1Do acervo do Dr. Han Myint e do Dr. Robert Chen; usado com permissão [Citation ends].
A transformação para a fase acelerada ou blástica é caracterizada pelo acúmulo de anormalidades moleculares e cromossômicas, embora os mecanismos envolvidos não sejam claros. Acredita-se que o aumento da atividade da tirosina quinase BCR::ABL promova alterações moleculares e citogenéticas secundárias, levando à evolução clonal e à interrupção da diferenciação celular. Os mecanismos envolvidos são complexos e podem incluir ativação de oncogenes, perda de genes supressores de tumor, bloqueio da diferenciação celular, mau funcionamento da apoptose, teoria dos telômeros e modificação epigenética anormal.[16][17][18]
A LMC em estádio avançado se desenvolve com aumento da instabilidade genômica, acúmulo de anormalidades genéticas e resistência ao tratamento. A fase blástica ocorre com a interrupção da diferenciação celular e aumento da autorrenovação das células progenitoras leucêmicas, resultando na rápida proliferação de blastos mieloides ou linfoides imaturos.[17] Entre as sequelas clínicas se encontram fadiga, mal-estar, retardo do crescimento pôndero-estatural, sangramento, perda de peso, sudorese noturna e dor óssea. Isso contrasta com as fases crônica e acelerada da LMC, que são menos sintomáticas.
Anormalidades cromossômicas adicionais (ACAs) e mutações somáticas são adquiridas durante a evolução da LMC. ACAs de alto risco (por exemplo, rearranjos i(17)(q10), −7/del7q e 3q26.2) e mutações somáticas de alto risco (por exemplo, mutações do domínio quinase ASXL1 e ABL1) estão associadas à progressão para a fase blástica e ao prognóstico desfavorável.[19][20] Algumas mutações e ACAs são comuns à crise blástica mieloide e linfoide (por exemplo, mutações do domínio quinase ABL1, RUNX1); outras são mais comumente associadas ao fenótipo mieloide (por exemplo, mutações em ASXL1 e TP53) ou ao fenótipo linfoide (por exemplo, mutação em IKZF1 e ACA −7/del7q).[17]
Classificação
Subtipos de crise blástica
Mieloide predominante (aproximadamente 70% a 80% dos casos):[4][5]
Comporta-se como leucemia mieloide aguda.
Linfoide predominante (aproximadamente 20% a 30% dos casos):[4][5]
Comporta-se como leucemia linfoide aguda.
Anormalidades citogenéticas adicionais podem estar presentes.
Tem o melhor prognóstico entre os diferentes subtipos.
Linhagem mista (rara)
Bifenotípica.
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