ეტიოლოგია
ხმელთაშუა ზღვის ცხელება აუტოსომურ-რეცესიული მემკვიდრეობითი დაავადებაა, რაც განპირობებულია ხმელთაშუა ზღვის ცხელების გენის (MEFV) მუტაციით (რომელიც მონიშნულია 16p13.3 ქრომოსომაზე).[18][19] მუტაციების უმრავლესობა მოთავსებულია ექსონ 10-ზე და ამჟამად დადგენილია 280-ზე მეტი თანმიმდევრობის ვარიანტი. The registry of hereditary auto-inflammatory disorders mutations Opens in new window
ამ თანმიმდევრობის ვარიანტების ძირითადი ნაწილის მნიშვნელობა კვლავ უცნობია, მიუხედავად იმისა, რომ დადგინდა ხმელთაშუა ზღვის ცხელებასა და ისეთ მუტაციებს შორის კავშირი, როგორიცაა M694V, M694I, M680I, and V726A, ვინაიდან ეს მუტაციებია წარმოდგენილი შემთხვევათა ორ მესამედზე მეტ რაოდენობაში.[20][21] მტიცებულება მიუთითებს, რომ პაციენტები, რომლებიც არიან ჰომოზიგოტურები M694V მუტაციისთვის, აქვთ ადრეულ ასაკში გამოვლინების, ართრიტის, უფრო ხშირი შეტევების, ერიზიპელოიდური ერითემასა და ამილოიდოზის მაღალი რისკი.[2] თუმცა, საპირისპირო მოსაზრება არსებობს ამინო მჟავის როლის შეცვლაზე E148, სადაც გლუტამინი (Q) ანაცვლებს გლუტამინის მჟავას (E). თავდაპირველად ვარიაციების ეს სეკვენსირება აღწერილი იყო, როგორც დაავადების გამომწვევი მუტაცია დაბალი განვლადობითა და მსუბუქი სიმპტომებით.[22][23][24] შემდგომი კვლევებით ნავარაუდებია, რომ ეს შეიძლება იყოს არაუმეტეს კეთილთვისებიანი პოლიმორფიზმისა, მაღალი სიხშირით ზოგად მოსახლეობაში (ზოგიერთ აზიურ პოპულაციაში 30%-მდე).[25][26] 2015 წლის Single Hub და Access Point for Pediatric Rheumatology in Europe (SHARE) გაიდლაინი ასკვნის, რომ E148Q ვარიანტი არის გავრცელებული, უცნობი პათოგენური მნიშვნელობის და როგორც ერთადერთი MEFV ვარიანტი, არ უწყობს ხელს ხმელთაშუა ზღვის ოჯახური ცხელების დიაგნოზს.[26] თუმცა, დავა ჯერ კიდევ მიმდინარეობს და ზოგიერთი კვლევა აღნიშნავს შესაძლო კავშირს ჰომოზიგოტურ E148Q გენოტიპსა და ამილოიდოზს შორის.[27][28][29]
გენეტიკური ტესტირება აჩვენებს მემკვიდრეობით დამოკიდებულებას მტარებლის ქრომოსომებს შორის, რომლებიც გამოყოფილია უკვე საუკუნეების განმავლობაში.[30] ზოგიერთ შემთხვევაში, ხმელთაშუა ზღვის ცხელება გვხვდება რამდენიმე თაობაში. ეს განპირობებულია მაღალი რისკის მქონე მოსახლეობის მაღალი მტარებლობის სიხშირით, რაც იწვევს ფსევდო-დომინანტურ მემკვიდრეობას (ერთი მშობელი დაავადებით + მეორე მშობელი დაავადების მატარებელი: მათი შვილების ნახევარს განუვითარდებათ დაავადება). ჭეშმარიტი დომინანტური მემკვიდრეობა აღწერილია ზოგიერთ ოჯახში, მაგრამ ეს ძალიან იშვიათია.[31][32][33]
სხვა განხილვები:
ხმელთაშუა ზღვის ცხელების კლინიკური დიაგნოზის მქონე პაციენტთა ნაწილს არ აღენიშნება ან აღენიშნება MEFV გენის მხოლოდ ერთი მუტაცია.[34][35][36][37] რამდენიმე მეცნიერულმა და სამედიცინო მიზეზმა შეიძლება ახსნას ეს სიტუაცია, მათ შორის მეორე - ჯერ კიდევ აღმოუჩენელმა - ავტოანთებითი გენის არსებობამ, რომელსაც გააჩნია ხმელთაშუა ზღვის ოჯახური ცხელების მიმიკრიის შესაძლებლობა.[38] მთავარი კლინიკური სურათი (მაგ პედიატრიულ ჯგუფში განმეორებითი ცხელება) არასპეციფიკურია და ცხელება და პოლისეროზიტი აგრეთვე ხშირია სხვა მემკვიდრული განმეორებითი ცხელების სინდრომების დროს. შესაბამისად, კლინიკური არასწორი დიაგნოსტირება ყოველთვის ვერ გამოირიცხება. ფაქტისთვის, ხმელთაშუა ზღვის ცხელების მქონე პაციენტთა პროპორცია, რომლებიც არ საჭიროებენ გენეტიკურ მუტაციას, შედარებით დაბალია ხმელთაშუა ზღვის წარმომავლობის მქონე მოსახლეობაში (20-დან-25%-მდე) , მაშინ როცა ის შეიძლება ძალიან მაღალი იყოს სხვა პოპულაციაში (85%-მდე). ზოგიერთ იშვიათ ოჯახებში, მძიმე ფორმის მუტაციის ნამდვილი დომინანტური გადაცემა შესაძლოა იყოს ამის ახსნა, მაშინ როცა, სხვა ოჯახებში კომპლექსურმა ალელებმა შესაძლოა გამოიწვიოს დაავადების უფრო მძიმე ფორმა. ევროპულმა კვლევამ მხარი დაუჭირა გენის დოზირების იდეას.[39] მაგრამ სხვა ფაქტორები, როგორიცაა ჯერ-ჯერობით უცნობი მოლეკულური მექანიზმები (მაგ. არა-ეგზონური მუტაცია 1-ის ტრანსკრიპციის რეგულაცია) კვლავ შესაძლო ჰიპოთეზაა კლინიკური დაავადების განვითარებისთვის იმ პაციენტში , რომელთაც არა აქვთ ან აქვთ MEFV გენის მხოლოდ ერთი მუტაცია.
გარემო ფაქტორები მნიშნვნელოვან როლს თამაშობს ხმელთაშუა ზღვის ცხელების შეტევების პროვოცირებაში, განსაკუთრებით ესენია სტრესი, ჩვილობისას ვირუსული დაავადება, ძლიერი ფიზიკური დატვირთვა ან წამლები, როგორიცაა მეტარამინოლი და ცისპლატინი.[40][41]
პათოფიზიოლოგია
1992 წელს, ხმელთაშუა ზღვის ცხელების გენი მონიშნეს მე-16 ქრომოსომის მოკლე მხარზე და კლონირება გააკეთეს 1997 წელს.[19][42] ამას ეწოდებოდა MEFV ხმელთაშუაზღვის ცხელებისთვის ( MEditerranean FeVer). 3.7kb ტრანსკრიპტის სრულმა სიგრძემ დააკოდირა ცილა, რომელსაც ეწოდება მარენოსტრინი/პურინი და შედგება 781 ამინო მჟავისგან. MEFV არის მიელოიდურ უჯრედებში ექსპრესირებული გენი, რომელიც მნიშვნელოვან როლს თამაშობს თანდაყოლილ იმუნიტეტში. MEFV-ის აღმოჩენა ძალიან დამხმარე იყო ხმელთაშუა ზღვის ცხელების მექანიზმის გაგებისთვის.
აღსანიშნავია ცილის რამდენიმე დომეინი: პირინის დომეინი არის სპეციფიკური დომეინი, რომელიც შედგება 90 ამინო მჟავისგან და მოთავსებულია N-ტერმინალურ რეგიონში და განსაზღვრავს პროტეინების კლასს, რომელსაც პირინის ოჯახი ეწოდება. მეორე დომეინია B30.2 ან SPRY, რომელიც მოთავსებულია ცილის C ტერმინალურ რეგიონში და შეიცავს ხმელთაშუა ზღვის ცხელებასთან დაკავშირებულ ყველაზე ხშირ მუტაციებს.
დადგენილია ამ დომეინების ფუნქციასთან დაკავშირებული ზოგიერთი პათოგენური მონაცემები. პირველ რიგში, დადგინდა, რომ მარენოსტრინს/პირინს შეუძლია აპოპტოზურ სპეკ ცილასთან (ASC) კავშირი; ASC განაპირობებს ბირთვული ფაქტორ კაპა B-ს და პრო-კასპაზა 1-ის აქტივაციას დაკავშირებულ პროცესში და ინტერლეიკინ (IL)-1ბეტას გამოყოფასა და აპოპტოზს.[43] მეორე ნაწილი მიღებულია ინფლამასომის აღმოჩენით, მრავალ-მოლეკულური პლატფორმა, რომელიც აქტიურდება უჯრედული ანთებით ან სტრესით, რაც აპროვოცირებს პრო-ანთებითი ციტოკინების მომწიფებას, რათა ჩაირთოს თანდაყოლილი იმუნური დაცვა. ინფლამასომი განაპირობებს პრო-კასპაზა-1-ის აქტივაციას, რომელიც იწვევს ინტერლეიკინ-1 ბეტას აქტივაციას. ზოგიერთი ლიტერატურა მიუთითებს, რომ მარენოსტრინი/პურინი ინფლამასომების მოდულირებას აკეთებს პურინისა და SPRY დომეინებთან კავშირით.[44][45][46] აგრეთვე დაფიქსირებულია, რომ პურინი განაპირობებს კასპაზა-1 ინფლამასომის აქტივაციას ციტოტოქსინ TcdB-ს Rho-გლიკოსილაციური აქტივობის პასუხად, რომელიც Clostridium difficile მთავარი ვირულენტური ფაქორია და შესაბამისად ფუნქციონირებს როგორც Rho GTPases-ს ბაქტერიული მოდიფიკაციების სპეციფიკური იმუნური სენსორი.[47]
კლასიფიკაცია
Eurofever-ის რეესტრი და პედიატრიული რევმატოლოგიის საერთაშორისო კვლევითი ორგანიზაციის კლასიფიკაციის კრიტერიუმი ხმელთაშუა ზღვის ცხელებისთვის[5]
ხმელთაშუა ზღვის ცხელების (MEFV) დამადასტურებელი გენოტიპის (პათოგენური ან პათოგენურის მსგავსი ვარიანტების [ჰეტეროზიგოტური აუტოსომურ დომინანტურ დაავადებაში, ჰომოზიგოტური ან ტრანს (ან ბიალელური) ნაერთები ჰეტეროზიგოტური აუტოსომურ რეცესიული დაავადებისას]) არსებობა და ჩამოთვლილთაგან სულ მცირე ერთი:
ეპიზოდების ხანგრძლივობა 1-3 დღე
ართრიტი
ტკივილი გულმკერდის არეში
მუცლის ტკივილი.
ან, ხმელთაშუა ზღვის ცხელების არადამადასტურებელი გენოტიპის არსებობა (ტრანს ნაერთში ჰეტეროზიგოტური ხმელთაშუაზღვის ცხელების ერთი პათოლოგიური ვარიანტებისთვის და ერთი ვარიანტი გაურკვეველი მნიშვნელობის (VUS) ან ბიალელური გაურკვეველი მნიშვნელობის ვარიანტი, ან ჰეტეროზიგოტური ხმელთაშუა ზღვის ცხელების ერთი პათოგნომური ვარიანტი) და ჩამოთვლილთაგან სულ მცირე ორი:
ეპიზოდების ხანგრძლივობა 1-3 დღე
ართრიტი
ტკივილი გულმკერდის არეში
მუცლის ტკივილი.
ეს კლასიფიკაციის კრიტერიუმი განკუთვნილია კვლევებისთვის დაავადების ზუსტი იდენტიფიცირებისთვის და არ არის შემუშავებული დიაგნოსტიკური მიზნით.[5]
ამ მასალის გამოყენება ექვემდებარება ჩვენს განცხადებას