Abordaje
En el hipogonadismo primario (HP), el defecto se sitúa a nivel de los testículos ("fallo testicular"). El HP se asocia a un nivel bajo de testosterona y a un nivel elevado de gonadotropinas. En el hipogonadismo secundario (también conocido como hipogonadotrópico central), el defecto se sitúa a nivel del eje hipotalámico-hipofisario, asociado a un nivel bajo de testosterona y a un nivel bajo (o inadecuadamente normal) de gonadotropinas, y puede tratarse de un hipogonadismo hipogonadotrófico aislado (HHA) o de una La deficiencia combinada de hormonas hipofisiarias (DCHH).
El objetivo general del tratamiento es minimizar y prevenir las consecuencias del hipogonadismo para la salud, como los síntomas sexuales, el bajo estado de ánimo, el cansancio, la anemia y la reducción de la mineralización ósea.
Terapia con testosterona
Recomendado para la mayoría de los hombres con hipogonadismo.
Tres subgrupos específicos de hipogonadismo no deben tratarse rutinariamente con terapia con testosterona:
Hipogonadismo debido a enfermedad no gonadal (ENG)
Hipogonadismo por prolactinoma
Hipogonadismo secundario en hombres que actualmente desean fertilidad.
La terapia con testosterona no se recomienda para hombres sin un diagnóstico clínico de hipogonadismo (p. ej., para disfunción sexual sin deficiencia de testosterona o envejecimiento masculino).[1][39][40]
Efecto de la terapia con testosterona y vías de administración
El efecto de clase de la terapia con testosterona, en comparación con el placebo, es mejorar la libido, la función eréctil, la calidad de vida, la depresión, la densidad mineral ósea y aliviar la anemia si está presente.[41] El objetivo terapéutico es alcanzar niveles fisiológicos de testosterona, normalmente en el rango medio normal, y revertir los síntomas y signos de hipogonadismo.
La adecuación del tratamiento con testosterona se evalúa mediante los síntomas clínicos y los niveles séricos de testosterona.[1][27] Los pacientes requieren un seguimiento regular para garantizar el cumplimiento, evaluar la eficacia, ajustar la dosis y vigilar los efectos adversos. Los pacientes deben ser revisados a intervalos regulares (cada 3 o 4 meses) durante el primer año de tratamiento, y anualmente a partir de entonces.[28][34] En estas visitas también debe comprobarse el hematocrito.
Formulaciones tópicas y transdérmicas de testosterona
La elección del tipo específico de testosterona y la vía de administración de la testosterona debe basarse en la toma de decisiones compartida y guiarse por la eficacia, la preferencia del paciente, la facilidad de uso y la seguridad.[42] La disponibilidad de las fórmulas de testosterona puede variar de un país a otro.
Las formulaciones incluyen geles, soluciones y parches transdérmicos (en algunos países); que deben aplicarse una vez al día. Se pueden medir los niveles de testosterona para comprobar si han alcanzado niveles terapéuticos después de 1 semana de utilizar productos transdérmicos. Pueden alcanzarse niveles séricos fisiológicos con un ajuste de la dosis. El nivel de testosterona debe medirse entre 2 y 4 horas después de la aplicación del gel, ya que así se obtiene el valor máximo.
Se ha informado la transferencia de testosterona del paciente a su pareja o hijo a través del contacto piel con piel en pacientes que utilizan preparados en gel o crema, pero es extremadamente infrecuente. Esto puede evitarse lavándose las manos después de la aplicación y cubriendo con ropa las zonas de la piel tratadas.[42]
Testosterona intramuscular
Puede administrarse una formulación intramuscular de acción prolongada (undecanoato de testosterona) cada 8-12 semanas para mantener los niveles de testosterona dentro del intervalo fisiológico normal. Los niveles de testosterona deben medirse inmediatamente antes de una inyección (es decir, el nivel mínimo) para asegurar que la concentración está cerca del rango normal bajo. Si el paciente experimenta una reaparición o persistencia de los síntomas y la testosterona es baja una vez establecido el tratamiento, puede aumentarse la frecuencia de las inyecciones (ya que la dosis no puede modificarse). Si la testosterona en su valor mínimo es superior al rango medio de la normalidad, la frecuencia de las inyecciones se debe reducir. Los niveles máximos o posteriores a la inyección también se deben considerar en hombres sin mejoría sintomática.
Las formas de testosterona inyectable de acción corta incluyen ésteres como el cipionato de testosterona y el enantato de testosterona. En algunos países pueden estar disponibles formulaciones con una mezcla de sales de testosterona. Las formulaciones inyectables de acción corta se administran normalmente cada 1-4 semanas (dependiendo de la formulación); puede ser necesario ajustar el intervalo de dosis para conseguir un efecto terapéutico sin efectos adversos.
Los niveles séricos de testosterona alcanzados con las inyecciones intramusculares de testosterona de acción corta son muy variables debido a la descomposición de la medicación. Inmediatamente después de la inyección, pueden producirse niveles suprafisiológicos. A continuación, los niveles disminuyen y alcanzan valores casi hipogonadales a las 2 semanas después de la inyección. Por esta razón, rara vez es útil medir los niveles máximos de testosterona después de una inyección. En cambio, los niveles mínimos (antes de la siguiente inyección) son más útiles.
Todos los preparados intramusculares de testosterona se deben calentar a la temperatura corporal y administrarse lentamente para reducir la incomodidad. El undecanoato de testosterona intramuscular de acción prolongada debe administrarse en 60 a 90 segundos para reducir el dolor de la inyección y el riesgo de microembolia pulmonar grasa (POME en inglés). Se debe monitorizar a los pacientes que reciben undecanoato de testosterona intramuscular durante 30 minutos después de la inyección en la clínica por posibles síntomas clínicos de embolización, como tos o dolor de pecho.
La eritrocitosis y la ginecomastia (debido a los altos niveles de estradiol resultantes de la aromatización de la testosterona) se producen con más frecuencia con las inyecciones intramusculares que con los preparados transdérmicos.
Los aceites de origen alimentario se utilizan como vehículo para administrar muchos ésteres de testosterona, por lo que debe comprobarse cualquier alergia del paciente antes de utilizarlos.
Gel de testosterona intranasal
Después de sonarse la nariz, se aplica la dosis en el interior de cada fosa nasal. La mayoría de los pacientes alcanzan niveles de testosterona dentro del rango fisiológico normal.
Testosterona subcutánea
Los médicos deben considerar la posibilidad de comentar el uso de enantato de testosterona subcutáneo con los pacientes. La autoadministración es relativamente fácil, lo que puede mejorar el cumplimiento del paciente.[43]
Testosterona oral
El undecanoato de testosterona oral es una alternativa equivalente al gel de testosterona con efectos adversos mínimos, facilidad de uso y mayor cumplimiento por parte del paciente.
Contraindicaciones, efectos adversos y seguimiento del tratamiento con testosterona
Entre las contraindicaciones del tratamiento con testosterona se incluyen el cáncer de próstata o de mama no controlado; la insuficiencia cardiaca congestiva no tratada, no controlada o grave; la apnea obstructiva del sueño no tratada, no controlada o grave; los síntomas graves del tracto urinario inferior no tratados asociados a la hipertrofia benigna de próstata; y la apnea del sueño no tratada.[34]
Deben monitorizarse los cambios en los síntomas del tracto urinario inferior, especialmente en los hombres de mediana edad y de edad avanzada que acaban de iniciar un tratamiento con testosterona. Esto se debe a que, fisiológicamente, la próstata crece ligeramente cuando los niveles de testosterona hipogonadales se restablecen a niveles circulantes normales. Aunque no existen evidencias que indiquen que la terapia con testosterona provoque cáncer de próstata, ésta puede desenmascarar un cáncer de próstata que no era evidente antes de iniciar el tratamiento, o puede agravar un cáncer de próstata preexistente. La Endocrine Society de EE.UU. recomienda la realización periódica de exploraciones del antígeno prostático específico y exploraciones digitales del recto a los varones que reciben tratamiento con testosterona.[34] Sin embargo, se desconoce la precisión o la seguridad de este método de cribado. Las guías de práctica clínica de la Society for Endocrinology del Reino Unido ya no exigen un cribado específico de la próstata durante el tratamiento con testosterona.[2] Más bien, los hombres deberían someterse a un cribado de próstata estándar si está disponible a nivel nacional. Si no se dispone de un cribado nacional, los médicos deben estar atentos a la aparición de nuevos síntomas del tracto urinario inferior, especialmente en hombres con factores de riesgo de cáncer de próstata (con una edad superior a 60 años, etnia de raza negra o antecedentes familiares de cáncer de próstata). Tales síntomas requieren una prueba diagnóstica del urólogo.
La terapia con testosterona puede considerarse en hombres tratados con éxito de cáncer de mama o próstata tras un intervalo prudencial sin evidencia de cáncer residual confirmado por el especialista que maneja el tratamiento del cáncer. El especialista debe estar de acuerdo en considerar la terapia con testosterona. Los riesgos y beneficios del tratamiento con testosterona deben discutirse con el paciente. La opción del tratamiento solo se consideraría en pacientes con síntomas que afecten significativamente a su calidad de vida. El seguimiento estricto de estos pacientes resulta de especial importancia.[27][28]
Riesgo cardiovascular
Existe controversia sobre el efecto del tratamiento con testosterona en el riesgo cardiovascular. Varios estudios han informado un mayor riesgo de eventos cardiovasculares adversos tras el tratamiento con testosterona; sin embargo, otros sugieren que el tratamiento con testosterona puede no tener ningún efecto, o incluso reducir los riesgos de eventos cardiovasculares.[44][45][46]
En un amplio ensayo controlado aleatorizado de tratamiento sustitutivo con testosterona en varones con hipogonadismo y enfermedad cardiovascular preexistente o de alto riesgo, no se observó un aumento de los eventos cardiacos adversos graves en el grupo de testosterona.[47]
Un metanálisis de ensayos controlados aleatorizados sugirió que la terapia de reemplazo de testosterona no se asocia con un mayor riesgo de tromboembolismo venoso (TEV); sin embargo, la calidad de las evidencias fue baja.[48]
Los datos de un amplio estudio observacional indicaron que el tratamiento con testosterona se asoció a un riesgo dos veces mayor de TEV en comparación con la ausencia de tratamiento.[49] Los hombres obesos presentaban un mayor riesgo de TEV en este estudio, y el mayor riesgo global se observó durante los primeros 6 meses de tratamiento.
El tratamiento con testosterona presenta escasos efectos sobre los lípidos séricos en ayunas o la presión arterial.[34][50][51][52] Además, se ha demostrado que el tratamiento con testosterona tiene efectos beneficiosos sobre la resistencia a la insulina y reduce el avance de la prediabetes a diabetes en hombres con síndrome metabólico sometidos a pérdida de peso.[53]
La Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) recomienda que se informe a los hombres en tratamiento con testosterona de los posibles riesgos cardiovasculares.[54] La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha informado anteriormente de que no existen evidencias congruentes de un aumento del riesgo cardiovascular con el tratamiento con testosterona.[55]
Aconseje a los pacientes y adopte medidas de minimización de riesgos
Los médicos deben tener en cuenta el riesgo cardiovascular en los hombres antes de iniciar el tratamiento con testosterona. En los hombres con alto riesgo cardiovascular, se recomienda el asesoramiento sobre la incertidumbre de la seguridad cardiovascular del tratamiento con testosterona. Cuando los beneficios clínicos de la testosterona son claros (p. ej., hipogonadismo grave o muy sintomático), es probable que merezca la pena asumir los riesgos potenciales del tratamiento con testosterona. Las decisiones deben acordarse conjuntamente con el paciente.
Los médicos deben advertir a los varones de que el tratamiento con testosterona puede aumentar el riesgo de trombosis, aunque el riesgo absoluto es bajo y puede minimizarse asegurándose de que el hematocrito se mantiene en el intervalo de referencia. Cuando el hematocrito esté elevado >0.5, disminuya la dosis de tratamiento diario con testosterona transdérmica o prolongue el intervalo entre las inyecciones de testosterona.
El tratamiento transdérmico con testosterona presenta un menor riesgo de eritrocitosis en comparación con el tratamiento inyectable con testosterona, por lo que debe considerarse el cambio a los geles en los hombres con un hematocrito elevado mientras reciben inyecciones de testosterona.[56] Deben investigarse las causas secundarias de un hematocrito elevado. Interrumpa el tratamiento con testosterona y solicite el consejo urgente de un hematólogo cuando el hematocrito siga muy elevado a pesar de las medidas descritas.
Informe a los pacientes de que todas las formulaciones de la terapia con testosterona pueden causar policitemia, piel grasa y acné.
Microembolia pulmonar grasa
La POME puede producirse con inyecciones intramusculares de undecanoato de testosterona de acción prolongada y, con menor frecuencia, con otras inyecciones intramusculares de testosterona a base de aceite. Entre los síntomas se pueden incluir tos, disnea, opresión en la garganta, dolor torácico, mareos y síncope.[57] Estos episodios se suelen producir en los 30 minutos siguientes a la administración y se resuelven espontáneamente. La POME es mucho menos frecuente si la inyección se administra lentamente. Por este motivo, el undecanoato de testosterona de acción prolongada debe administrarse en un centro sanitario (y no en casa).
Hombres con hipogonadismo no tratados habitualmente con testosterona
Existen tres subgrupos específicos de hombres con hipogonadismo que no deben recibir un tratamiento rutinario con terapia de testosterona.
Hipogonadismo debido a enfermedad no gonadal (ENG)
Estos pacientes deben recibir tratamiento de la causa subyacente. Por ejemplo, la obesidad es una causa frecuente de hipogonadismo, que puede revertirse con una intervención sobre el estilo de vida. Véase el apartado Obesidad en adultos.
Cuando el hipogonadismo debido a enfermedad no gonadal (ENG) no puede revertirse, puede considerarse el uso de la terapia con testosterona.
Hipogonadismo debido a prolactinoma (microadenoma o macroadenoma)
Un agonista de la dopamina, como la cabergolina o la bromocriptina, es el tratamiento de primera línea.[58] Se debe remitir a los pacientes a un endocrinólogo para su tratamiento, que incluirá una resonancia magnética (RM) de la hipófisis y una evaluación del campo visual (debido a la asociación con la hemianopsia bitemporal en los macroadenomas secretores de prolactina). Véase el apartado Prolactinoma.
El tratamiento con testosterona puede iniciarse para mejorar los síntomas del hipogonadismo en el pequeño porcentaje de pacientes que no responden a un agonista dopaminérgico.
Se considera el uso de cirugía cuando el paciente es resistente o intolerante a los agonistas dopaminérgicos, o presenta un tumor recurrente tras la retirada de los agonistas dopaminérgicos. Los candidatos quirúrgicos preferidos son los pacientes con microadenoma cerrado.[59] La cirugía es menos preferible para los pacientes con un prolactinoma invasivo porque las tasas de remisión postoperatoria son menos favorables.[60] La cirugía en sí puede causar daños en el tejido hipofisario normal; la decisión de realizar la cirugía debe tener en cuenta la experiencia del cirujano y la posibilidad de complicaciones. La cirugía, al igual que el tratamiento con agonistas dopaminérgicos, puede revertir en cierta medida el hipogonadismo.
Hombres con hipogonadismo secundario que actualmente desean la fertilidad
El tratamiento con testosterona exógena suprime la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH), e inhibe temporalmente la espermatogénesis. Sin embargo, el tratamiento previo con testosterona no perjudica significativamente la calidad futura del semen en los hombres con hipogonadismo.[61]
Se debe tranquilizar a los pacientes diciéndoles que el tratamiento con testosterona es adecuado y seguro para los hombres hasta que falten aproximadamente 1-2 años para que deseen concebir con su pareja. Una vez que los hombres desean concebir, se les puede cambiar la testosterona por gonadotrofina coriónica humana (sola o en combinación con FSH) para estimular la espermatogénesis en los testículos y la secreción de testosterona endógena.[62] La terapia con hormona liberadora de gonadotrofina pulsátil rara vez está disponible fuera del ámbito de la investigación.
Un modulador selectivo de los receptores estrogénicos (MSRE), como el clomifeno o el tamoxifeno, o un inhibidor de la aromatasa, como el anastrozol, son alternativas a las gonadotropinas que un especialista puede considerar. Solo son adecuados cuando la función hipofisaria está intacta.[63]
Las técnicas de reproducción asistida (TRA), como la fecundación in vitro (FIV) y la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI), implican la administración de un tratamiento hormonal a la pareja femenina para estimular el crecimiento de los folículos ováricos. Los óvulos se recogen, se fecundan y se reimplantan en el útero.
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