Etiología
Hipogonadismo primario
En el hipogonadismo primario (HP), el defecto se sitúa a nivel de los testículos ("fallo testicular"). El HP se asocia a un nivel bajo de testosterona y a un nivel elevado de gonadotropinas (aunque normalmente se pierde primero la función de las células de Sertoli y de los túbulos seminíferos). Aunque no siempre puede determinarse la etiología, se han identificado causas comunes.
Envejecimiento: Entre el 1% y el 2% de los hombres de edad avanzada, con una incidencia de alrededor del 0.2% anual.[5][14]
Síndrome de Klinefelter: la causa congénita más frecuente de hipogonadismo.[9][15] El síndrome de Klinefelter tiene una prevalencia poblacional probable de >5 por cada 10,000 hombres, pero solo entre el 25% y el 50% de los hombres son diagnosticados a lo largo de su vida.[9] La mayoría de los pacientes presentan una anomalía del genotipo 47,XXY; también se observa mosaicismo.[16]
Criptorquidia (testículos no descendidos): también puede presentarse en el hipogonadismo congénito (p. ej., síndrome de Kallmann).[2]
Infección: la orquitis relacionada con las paperas es la infección más frecuente. El VIH es una causa infecciosa poco frecuente.[9] La espermatogénesis se ve más afectada que la producción de andrógenos.
Fármacos: los fármacos alquilantes, como la ciclofosfamida y el clorambucilo, son los ejemplos más destacados. Los túbulos seminíferos suelen ser el principal lugar dañado, aunque la producción de testosterona también puede verse afectada en etapas posteriores de la vida. El ketoconazol también disminuye la producción de testosterona.[3] Los varones que vayan a someterse a una terapia con fármacos alquilantes deben tener la opción de recurrir a un banco de esperma.[17]
Traumatismo testicular, torsión o irradiación: también incluye la orquidectomía para los cánceres testiculares, que con frecuencia son metacrónicos.[9]
Varicocele: no suele provocar hipogonadismo, aunque sí un aumento de la temperatura y/o acumulación de metabolitos tisulares en los testículos.[18]
Distrofias miotónicas: la presencia de repeticiones de CTG está asociada al hipogonadismo.[19]
Síndrome de Kennedy: asociado a repeticiones CTG en el receptor androgénico.[20]
Toxinas ambientales: metales pesados, productos químicos industriales y pesticidas.[21]
Consumo/mal uso de sustancias: consumo excesivo de alcohol, tabaco o cannabis.[22]
Hiperplasia suprarrenal congénita con tumores de resto suprarrenal testicular: puede conducir a una insuficiencia gonadal primaria.[23]
Hipogonadismo secundario
En el hipogonadismo secundario (también conocido como hipogonadotrópico), el defecto se sitúa a nivel del eje hipotalámico-hipofisario y se asocia a un nivel bajo de testosterona y a un nivel bajo (o inadecuadamente normal) de gonadotropinas.
Deficiencia hormonal hipofisaria combinada (CPHD por sus siglas en inglés): puede presentarse a los neonatos con disfunción hipofisaria completa, o con evolución progresiva escalonada durante la infancia o incluso la vida adulta.[24]
Hipogonadismo hipogonadotrófico congénito (HSC): causado por un fallo total o parcial de la secreción o acción de la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) hipotalámica, que provoca una reducción de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona foliculoestimulante (FSH) y un fallo en el inicio y/o finalización de la pubertad.[2] Alrededor del 60% al 70% de los individuos afectados presentan defectos congénitos no reproductivos, de los cuales la anosmia (que define el síndrome de Kallmann) es, con mucho, el más frecuente. En general, las mutaciones genéticas que afectan a la migración neuronal o a la orientación causan el síndrome de Kallmann, mientras que las que solo afectan a la integridad funcional de la red secretora de GNRH causan el hipogonadismo hipogonadotrófico congénito (HSC) normosmótico.[2]
Hiperprolactinemia: un nivel elevado de prolactina, por cualquier causa, suprime la secreción de GNRH mediada por kisspeptina.[4]
Lesiones selares y paraselares: causan compresión de los gonadotrofos. Incluye los tumores hipofisarios y/o hipotalámicos y la apoplejía hipofisaria.
Uso o abuso de drogas/sustancias: opioides, cannabinoides, glucocorticoides en dosis altas (efecto solo observado en varones), análogos de la GNRH, estrógenos exógenos, andrógenos exógenos.[22]
Enfermedad infiltrativa: por ejemplo, sarcoidosis, histiocitosis, hemocromatosis. Se considera que el mecanismo de acción es la destrucción de los gonadotropos.[4][7]
Irradiación: daños en la hipófisis o el hipotálamo tras la radioterapia craneal que provocan una disminución de la LH y la FSH.[25]
Enfermedad sistémica grave: puede suprimir el eje hipotalámico-hipofisario-gonadal; cuando la enfermedad se resuelve, el eje suele recuperarse.[7]
Traumatismos craneoencefálicos: traumatismos (en particular, explosiones militares), cirugía.
Síndrome de Cushing: reversible en pacientes en remisión.[26]
Déficit energético relativo: las alteraciones del equilibrio energético/nutricional, como la restricción dietética de moderada a grave (p. ej., anorexia nerviosa) o el ejercicio de ultra-resistencia (p. ej., correr maratones) pueden suprimir la testosterona al suprimir los impulsos centrales de GNRH/LH.[4][7]
Hipogonadismo compensado
Se define bioquímicamente como un aumento de las gonadotropinas con niveles normales de testosterona, y se presenta en alrededor del 10% de los hombres de edad avanzada.[5] Con el tiempo puede evolucionar a un hipogonadismo franco, como suele ocurrir en el síndrome de Klinefelter, pero no hay consenso sobre si debe tratarse.[5][14] La presencia de rasgos clínicos característicos como la anemia, la baja densidad ósea o la disfunción sexual refractaria debe llevar a considerar seriamente el tratamiento.[2]
Hipogonadismo de inicio tardío
Se define como disminución del interés sexual, disminución de las erecciones matutinas y disfunción eréctil, en combinación con deficiencia de testosterona.[5][6] El hipogonadismo de inicio tardío se asocia al avance de la edad y puede suponer un importante detrimento de la calidad de vida.[2][27][28] Debe distinguirse cuidadosamente de la enfermedad no gonadal.
Fisiopatología
Una patología en cualquier nivel del eje hipotalámico-hipofisario-gonadal puede provocar hipogonadismo.[3] Entre las causas se incluyen enfermedades genéticas, traumatismo cefálico o testicular, tumores, lesiones por radiación, fármacos alquilantes, hiperprolactinemia y enfermedades infiltrantes. Es importante determinar la etiología y la localización de la lesión del eje hipotalámico-hipofisario-gonadal, ya que la investigación, el pronóstico y las opciones de tratamiento varían en función de estos factores.
Hipogonadismo primario (HP)
El HP es una enfermedad de órganos diana. Se debe a una patología de las células de Leydig, de los túbulos seminíferos o de ambas cosas. Una lesión en las células de Leydig produce una disminución de la producción de testosterona, mientras que la afectación de los túbulos seminíferos produce una disminución o ausencia de espermatogénesis. La mayoría de las afecciones que causan lesiones testiculares afectan predominantemente a los túbulos, y la función de las células de Leydig suele declinar más adelante en la historia natural. Las gonadotropinas se elevan debido a la pérdida de retroalimentación negativa de las hormonas de las células de Leydig (testosterona, factor 3 similar a la insulina [INSL3]) y de las células de Sertoli (hormona antimülleriana [AMH], inhibina B).El HP progresivo se asocia a un mayor riesgo de diabetes mellitus tipo 2, independientemente de la causa.[2]
Hipogonadismo secundario
Las causas del hipogonadismo secundario (también conocido como hipogonadotrópico central) incluyen mutaciones genéticas (que dan lugar a una secreción o acción de la GNRH defectuosa desde el punto de vista del desarrollo), hiperprolactinemia (que provoca la supresión de la GNRH), o destrucción/compresión de los gonadotropos por tumor paraselar o infarto hemorrágico tumoral (apoplejía), traumatismos y enfermedades infiltrativas.[3] Ciertas enfermedades crónicas, como el síndrome metabólico y la diabetes, pueden conducir al hipogonadismo secundario.[29] El mecanismo fisiopatológico subyacente de la diabetes, la obesidad y el síndrome metabólico al hipogonadismo resultante no se conoce del todo, pero puede incluir un aumento de la resistencia a la insulina, mediadores inflamatorios y una disminución de la señalización de la insulina y la leptina en el sistema nervioso central.[30]
La obesidad se asocia a niveles bajos de testosterona, pero con frecuencia se trata de un artefacto debido a los bajos niveles de globulina fijadora de hormonas sexuales y la mayoría de los hombres obesos no presentan características clínicas hipogonadales. Sin embargo, las adipocitoquinas proinflamatorias (producidas por el tejido adiposo) pueden inhibir el eje hipotalámico-hipofisario-testicular, perjudicando la secreción de testosterona.[29]
En el hipogonadismo secundario, los niveles de gonadotropinas disminuyen o son inadecuadamente normales y ello produce una disminución de la estimulación testicular, lo que a su vez reduce la espermatogénesis y la producción de andrógenos. El hipogonadismo secundario prolongado conduce a la atrofia testicular.
Clasificación
Clasificación clínica
El hipogonadismo se clasifica, de forma general, como primario o secundario, de acuerdo con el sitio de la disfunción fisiológica.[3]
Hipogonadismo primario: disfunción de los testículos que impide la espermatogénesis y/o producción de testosterona.
Hipogonadismo secundario (también conocido como central o hipogonadotrófico): disfunción del hipotálamo y/o de la hipófisis que provoca un fallo en la secreción de GNRH (o LH y FSH). Es la única forma de infertilidad masculina que puede tratarse con sustitución hormonal (FSH y gonadotrofina coriónica humana).
Cada tipo de hipogonadismo se clasifica a su vez en función de si la causa es congénita o adquirida.[3][4]
El hipogonadismo de aparición tardía se define como la disminución del interés sexual, la disminución de las erecciones matutinas y la disfunción eréctil, en combinación con la deficiencia de testosterona.[5][6] Debe distinguirse cuidadosamente de los síntomas atribuibles a enfermedades no gonadales.[2]
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