S-1 (tegafur, 5-cloro-2,4-di-hidropirimidina e oxonato de potássio)
O S-1 (tegafur, 5-cloro-2,4-di-hidropirimidina e oxonato de potássio), uma fluoropirimidina de quarta geração, é prescrita como quimioterapia adjuvante pós-operatória para o câncer gástrico de estádio 2 ou 3 na Ásia e em algumas partes da Europa; ela não está aprovada para uso em alguns países, incluindo os EUA.[26]Lordick F, Carneiro F, Cascinu S, et al. Gastric cancer: ESMO clinical practice guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022 Oct;33(10):1005-20.
https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(22)01851-8/fulltext
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35914639?tool=bestpractice.com
[79]Boku N, Yamamoto S, Fukuda H, et al; Gastrointestinal Oncology Study Group of the Japan Clinical Oncology Group. Fluorouracil versus combination of irinotecan plus cisplatin versus S-1 in metastatic gastric cancer: a randomised phase 3 study. Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1063-9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19818685?tool=bestpractice.com
[80]Sasako M, Sakuramoto S, Katai H, et al. Five-year outcomes of a randomized phase III trial comparing adjuvant chemotherapy with S-1 versus surgery alone in stage II or III gastric cancer. J Clin Oncol. 2011 Nov 20;29(33):4387-93.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22010012?tool=bestpractice.com
[81]Yoshida K, Kodera Y, Kochi M, et al. Addition of docetaxel to oral fluoropyrimidine improves efficacy in patients with stage III gastric cancer: interim analysis of JACCRO GC-07, a randomized controlled trial. J Clin Oncol. 2019 May 20;37(15):1296-304.
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.18.01138
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30925125?tool=bestpractice.com
Uma revisão Cochrane relatou que, em pacientes com câncer gástrico avançado, os regimes de S-1 melhoraram modestamente a sobrevida global (<1 mês) em comparação com regimes que continham fluorouracila.[57]Wagner AD, Syn NL, Moehler M, et al. Chemotherapy for advanced gastric cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Aug 29;(8):CD004064.
https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD004064.pub4/full
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28850174?tool=bestpractice.com
Resultados de um ensaio clínico randomizado e controlado de fase 3 subsequente sugerem que S-1 perioperatória associada a oxaliplatina (SOX) pode ter um papel no tratamento de pacientes com câncer gástrico localmente avançado submetidos à gastrectomia D2.[82]Zhang X, Liang H, Li Z, et al; RESOLVE study group. Perioperative or postoperative adjuvant oxaliplatin with S-1 versus adjuvant oxaliplatin with capecitabine in patients with locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma undergoing D2 gastrectomy (RESOLVE): an open-label, superiority and non-inferiority, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):1081-92.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34252374?tool=bestpractice.com
S-1 é usada em diferentes dosagens e cronogramas em populações asiáticas e não asiáticas.
Bemarituzumabe
O bemarituzumabe, o primeiro anticorpo monoclonal contra receptor de fator de crescimento de fibroblastos 2 (FGFR2b) da categoria, está sendo investigado como potencial tratamento para pacientes com superexpressão de FGFR2b e adenocarcinomas gástrico e gastroesofágico metastático e localmente avançado negativo para HER2. O bemarituzmabe recebeu a designação de terapia inovadora pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em combinação com FOLFOX6 modificado (fluoropirimidina, ácido folínico e oxaliplatina) para esse grupo de pacientes, com base em um ensaio diagnóstico complementar aprovado pela FDA que mostrou que pelo menos 10% das células tumorais tinham superexpressão de FGFR2b. O estudo randomizado de fase 2 FIGHT mostrou que a combinação de bemarituzumabe associado ao FOLFOX6 modificado resultou em sobrevida livre de progressão e sobrevida global medianas numericamente maiores em comparação com o FOLFOX6 modificado isolado.[83]Wainberg ZA, Kang YK, Lee KW, et al. Bemarituzumab as first-line treatment for locally advanced or metastatic gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma: final analysis of the randomized phase 2 FIGHT trial. Gastric Cancer. 2024 May;27(3):558-70.
https://link.springer.com/article/10.1007/s10120-024-01466-w
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/38308771?tool=bestpractice.com
Ensaios clínicos de fase 3 estão em andamento.[84]ClinicalTrials.gov. Bemarituzumab plus chemotherapy and nivolumab versus chemotherapy and nivolumab for FGFR2b overexpressed untreated advanced gastric and gastroesophageal junction cancer. (FORTITUDE-102). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05111626. Sep 2024 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/study/NCT05111626
[85]ClinicalTrials.gov. Bemarituzumab or placebo plus chemotherapy in gastric cancers with fibroblast growth factor receptor 2b (FGFR2b) overexpression (FORTITUDE-101). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04229004. Jun 2024 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/study/NCT05052801
Cinrebafusp alfa
Cinrebafusp alfa, uma proteína de fusão que compreende uma proteína anticalina e um anticorpo contra HER2, recebeu a designação de medicamento órfão pela FDA para o tratamento do câncer gástrico com alta e baixa expressão de HER2.
Regorafenib
O regorafenibe, um inibidor oral da multiquinase, prolongou a sobrevida livre de progressão em uma ensaio clínico randomizado de fase 2, controlado por placebo, realizado com pacientes com adenocarcinoma gástrico avançado refratário.[86]Pavlakis N, Sjoquist KM, Martin AJ, et al. Regorafenib for the treatment of advanced gastric cancer (INTEGRATE): a multinational placebo-controlled phase II trial. J Clin Oncol. 2016 Aug 10;34(23):2728-35.
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2015.65.1901
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27325864?tool=bestpractice.com
Uma análise post-hoc sugeriu que o regorafenibe melhora a sobrevida livre de deterioração sem nenhum efeito excessivamente negativo sobre a qualidade de vida.[87]Martin AJ, Gibbs E, Sjoquist K, et al. Health-related quality of life associated with regorafenib treatment in refractory advanced gastric adenocarcinoma. Gastric Cancer. 2018 May;21(3):473-80.
https://link.springer.com/article/10.1007/s10120-017-0754-1
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28815316?tool=bestpractice.com
O estudo INTEGRATE-IIa demonstrou melhora na sobrevida global em participantes tratados com regorafenibe em comparação ao grupo tratado com placebo em pacientes com câncer gastroesofágico avançado.[88]ClinicalTrials.gov. A study of regorafenib in refractory advanced gastro-oesophageal cancer (INTEGRATEIIa). NCT02773524. Jan 2022 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02773524
[89]Lam LL, Pavlakis N, Shitara K, et al. INTEGRATE II: randomised phase III controlled trials of regorafenib containing regimens versus standard of care in refractory Advanced Gastro-Oesophageal Cancer (AGOC): a study by the Australasian Gastro-Intestinal Trials Group (AGITG). BMC Cancer. 2023 Feb 22;23(1):180.
https://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12885-023-10642-7
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36814222?tool=bestpractice.com
Um estudo de fase 3 (INTEGRATE-IIb) avaliando o regorafenibe associado a nivolumabe em comparação à quimioterapia padrão em pacientes com câncer gastroesofágico avançado refratário está em andamento.[89]Lam LL, Pavlakis N, Shitara K, et al. INTEGRATE II: randomised phase III controlled trials of regorafenib containing regimens versus standard of care in refractory Advanced Gastro-Oesophageal Cancer (AGOC): a study by the Australasian Gastro-Intestinal Trials Group (AGITG). BMC Cancer. 2023 Feb 22;23(1):180.
https://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12885-023-10642-7
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36814222?tool=bestpractice.com
[90]ClinicalTrials.gov. RegoNivo vs standard of care chemotherapy in AGOC (INTEGRATEIIb). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04879368. May 2024 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/study/NCT04879368
Margetuximabe
O margetuximabe é um anticorpo monoclonal que tem como alvo tumores que expressam HER2. Ele recebeu a designação de medicamento órfão pela FDA para o tratamento de pacientes com câncer gástrico. Está atualmente em andamento um ensaio clínico aberto de fase 2/3 que avalia a eficácia do margetuximabe em combinação com um inibidor de checkpoints (com ou sem quimioterapia), para pacientes com câncer gástrico ou câncer da junção gastroesofágica HER2 positivo.[91]Catenacci DV, Rosales M, Chung HC, et al. MAHOGANY: margetuximab combination in HER2+ unresectable/metastatic gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma. Future Oncol. 2021 Apr;17(10):1155-64.
https://www.futuremedicine.com/doi/10.2217/fon-2020-1007
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33263418?tool=bestpractice.com
[92]ClinicalTrials.gov. Combination margetuximab, retifanlimab, tebotelimab, and chemotherapy phase 2/3 trial in HER2+ gastric/GEJ Cancer (MAHOGANY). NCT04082364. Apr 2022 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04082364
Evorpacept
O evorpacept é um inibidor de checkpoint CD47. Ele recebeu a designação de medicamento órfão pela FDA para o tratamento de pacientes com câncer gástrico. Em um ensaio clínico de fase 1, 21.1% dos pacientes com câncer gástrico apresentaram resposta ao tratamento com evorpacept associado a trastuzumabe.[93]Lakhani NJ, Chow LQM, Gainor JF, et al. Evorpacept alone and in combination with pembrolizumab or trastuzumab in patients with advanced solid tumours (ASPEN-01): a first-in-human, open-label, multicentre, phase 1 dose-escalation and dose-expansion study. Lancet Oncol. 2021 Dec;22(12):1740-51.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34793719?tool=bestpractice.com
Um estudo de fase 2/3 está em andamento.[94]ClinicalTrials.gov. A study of evorpacept (ALX148) in patients with advanced HER2+ gastric cancer (ASPEN-06). NCT05002127. Apr 2022 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05002127
TJ-CD4B
TJ-CD4B é um anticorpo biespecífico que se liga a células cancerígenas com expressão de CLDN18.2 e à molécula coestimuladora 4-1BB expressa nas células T. Ele recebeu a designação de medicamento órfão pela FDA para o tratamento de pacientes com câncer gástrico. Um ensaio clínico de fase 1 está em andamento.[95]ClinicalTrials.gov. Study of TJ033721 in subjects with advanced or metastatic solid tumors. NCT04900818. Apr 2022 [internet publication].
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04900818