Etiologia
A base molecular da doença é a ausência de uma proteína associada à resistência a múltiplos medicamentos, chamada MRP2, funcionalmente ativa. Essa proteína também é conhecida como o gene do transportador multiespecífico canalicular humano de ânions orgânicos (cMOAT). A MRP2 é codificada por um gene de cópia única localizado no cromossomo 10q24. Foi demonstrado que mutações nesse gene produzem uma MRP2 altamente defeituosa, que está associada à síndrome de Dubin-Johnson (SDJ).[18][19][20] Ela é hereditária, de transmissão autossômica recessiva.
Fisiopatologia
O defeito primário na SDJ é o transporte comprometido de glicuronídeos e outros conjugados aniônicos dos hepatócitos para a bile devido à mutação na proteína 2 associada à resistência a multidrogas (MRP2). A MPR2 é uma glicoproteína integral de membrana expressa principalmente na membrana canalicular (apical) dos hepatócitos, onde funciona como uma bomba de exportação dependente de ATP para conjugados aniônicos endógenos e exógenos.
A hiperbilirrubinemia conjugada observada na SDJ resulta do transporte deficiente de glicuronídeo da bilirrubina através da membrana que separa o hepatócito do canalículo biliar. A excreção deficiente de glicuronídeos da bilirrubina na membrana canalicular na presença de metabolismo intra-hepático de modo geral normal resulta no refluxo de bilirrubina conjugada de volta na circulação.[21][22]
A proteína associada à resistência a múltiplos medicamentos (MRP2) também desempenha um papel importante na desintoxicação de muitos medicamentos através do transporte de uma grande variedade de compostos, especialmente os conjugados de glutationa, glicuronato e sulfato.
Além dos hepatócitos, a MPR2 está localizada em células tubulares proximais renais, enterócitos e sinciciotrofoblastos da placenta.[21][23]
Uma característica marcante da SDJ é a descoloração marrom ao preto do fígado. Ainda há debate quanto à natureza desse pigmento, que está localizado nos lisossomos. Embora originalmente considerada ser a lipofuscina, dados mais recentes fornecem evidências conflitantes de uma relação com melanina ou adrenalina polimerizada, ou outros metabólitos que se acumulam nos lisossomos. Há hipóteses de que esses pigmentos se acumulam no fígado por causa da secreção insuficiente de diversos metabólitos do hepatócito na bile. Esse pigmento desaparece do fígado durante a hepatite viral aguda, com subsequente reaparecimento.[5][24][25][26][27][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Coloração de Fontana-Masson mostrando o pigmento em um paciente com síndrome de Dubin-Johnson (SDJ)Acervo pessoal do Professor Bernard Portmann, King’s College Hospital, Londres, com permissão [Citation ends].
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