Etiologia
A mucosite oral (MO) é causada pelos efeitos da terapia para câncer na mucosa oral.
Alguns medicamentos quimioterápicos (por exemplo, fluoruracila) estão mais associados à mucosite do que outros. Esquemas que envolvem dosagem em bolus de fluoruracila também têm maior probabilidade a causar mucosite do que aqueles que envolvem infusão por períodos mais longos. Além disso, sabe-se que esquemas de quimioterapia envolvendo docetaxel associado a doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC) para câncer de mama conferem um risco maior de MO.[4]
A MO é particularmente comum entre pacientes submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH), com incidência e gravidade associadas tanto ao tipo de transplante quanto ao esquema de condicionamento utilizado. A MO grave é mais provável em pacientes que recebem TCTH alogênico em comparação com TCTH autólogo, e em pacientes tratados com esquemas mieloablativos para TCTH alogênico.[7][8]
A toxicidade relacionada à radiação normalmente fica limitada à área incluída no campo de radiação. Portanto, a MO é mais comum entre pacientes com uma neoplasia maligna primária que envolve a cavidade oral ou orofaringe, em comparação com aqueles com neoplasia maligna primária em outros locais da cabeça e do pescoço (por exemplo, laringe).[12][13] A gravidade da mucosite depende da dosagem e do programa.[13] A maioria dos pacientes que recebe mais de 50 Gy de radiação desenvolve mucosite ulcerativa, e essa condição é mais comum em pacientes que recebem calendários de fracionamento alterados que naqueles que recebem radioterapia convencional.[6][13] Além disso, os pacientes que recebem quimioterapia concomitante com radioterapia de cabeça e pescoço (quimiorradiação) têm maior probabilidade de desenvolver MO que aqueles que não recebem.[13]
Mais raramente, a MO também tem sido associada a terapias direcionadas e imunoterapias.[14][15] A mucosite foi relatada com mais frequência com inibidores de morte celular programada-1 do que com inibidores de proteína-4 associada a linfócitos T citotóxicos.
Fisiopatologia
A fisiopatologia da MO é multifatorial. Um modelo de 5 estágios foi proposto, embora seja importante observar que esses eventos não são totalmente lineares e geralmente ocorrem simultaneamente.[16][17]
Início da lesão do tecido: a radiação e/ou quimioterapia induzem o dano celular diretamente e pela geração de espécies reativas de oxigênio, resultando na morte de células epiteliais basais da mucosa oral. A liberação de moléculas com padrão associado a danos endógenos das células lesionadas pode ativar uma cascata inflamatória.
Up-regulation da inflamação: radicais livres de oxigênio ativam mensageiros secundários que transmitem sinais dos receptores na superfície celular para o interior da célula, levando a up-regulation de citocinas pró-inflamatórias, lesão do tecido e morte da célula.
Sinalização e amplificação: a up-regulation de citocinas pró-inflamatórias, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), causa lesão direta nas células epiteliais e ativa vias moleculares que amplificam o dano na mucosa.
Ulceração e infecção: as ulcerações orais são colonizadas de forma secundária pela microflora oral, causando up-regulation adicional de citocinas pró-inflamatórias e infiltração de células inflamatórias.
Cicatrização: a proliferação epitelial e a diferenciação de tecido contribuem para o processo de cicatrização.
Alterações induzidas pela terapia para o câncer no microbioma oral podem ter um papel no desenvolvimento e na gravidade da MO, mas os mecanismos exatos ainda não estão claros.[18][19]
Classificação
Com base na terapia contra o câncer
MO induzida por quimioterapia
Secundária à terapia oncológica de dose padrão
Secundária à quimioterapia com altas doses administrada antes de transplante de células-tronco hematopoéticas
MO induzida por radiação
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