Etiologia

A etiologia do tremor essencial (TE) é desconhecida, mas a evidência disponível implica o envelhecimento, fatores genéticos e toxinas ambientais. Por exemplo, a gravidade e a prevalência do TE estão associados ao envelhecimento.[21][22] Embora as causas genéticas sejam reconhecidas como fator contributivo, o grau de envolvimento é incerto ou variável.[23][24][25] Foi descoberta uma história familiar positiva em 17% a 100% dos pacientes.[25] Há muitos projetos de pesquisa em andamento cujo objetivo é delinear os defeitos genéticos em pessoas com TE. Em dois estudos sobre associação genômica ampla, polimorfismos de LINGO1 e SLC1A2/EAAT2 foram associados a TE.[26][27] O mecanismo pelo qual esses polimorfismos genéticos podem conferir risco de TE está sendo investigado; no entanto, não foram confirmados em um estudo maior, no qual os novos genes PPARGC1A, CTNNA3 e STK32B foram identificados.[28]

No momento, não há teste genético confiável para diagnosticar TE ou prever seu desenvolvimento. No entanto, o risco relativo em um parente de primeiro grau de um paciente com TE é de 4.7, número muito baixo para ser atribuído simplesmente à genética Mendeliana.[29] Mesmo não tendo sido investigadas sistematicamente, as seguintes toxinas ambientais foram sugeridas como fatores de risco: pesticidas organoclorados, chumbo, mercúrio e alcaloides do tipo beta-carbolinas (por exemplo, harmina ou harmalina, encontradas em várias plantas medicinais).[30] Em particular, verificou-se que a harmina está elevada no sangue e no cérebro de pacientes com TE.[31][32][33]

Fisiopatologia

A fisiopatologia do tremor essencial (TE) não foi definida, mas várias linhas de evidências implicam o envolvimento do cerebelo, tronco encefálico e do tálamo.[30] Em geral, os pacientes têm funções cerebelares anormais. Além disto, foi relatado que um acidente vascular cerebelar agudo elimina o TE.[34] Exames de imagem mostraram aumento de fluxo sanguíneo no cerebelo, núcleos vermelho e olivar inferior, sugerindo seu envolvimento como causa ou resultado do tremor.[35][36][37] Estudos de magnetoencefalograma e de ressonância nuclear magnética (RNM) funcional também revelaram o cerebelo como parte do circuito de tremor.[38][39][40]

Um tremor semelhante a TE foi relatado em animais expostos à harmalina, uma neurotoxina que prejudica as células de Purkinje cerebelares por meio de ativação excessiva de fibras trepadeiras.[41][42][43][44] Estudos imuno-histoquímicos identificaram patologia sináptica de fibras trepadeiras no cerebelo com TE; essa característica patológica está associada à gravidade do tremor, e a patologia de fibras trepadeiras é específica a TE.[45][46][47][48] É interessante notar que a estimulação cerebral profunda em pacientes com TE parece ser capaz de modular a patologia das fibras trepadeiras.[49] Coletivamente, esses estudos destacam a relação entre fibras trepadeiras e tremor.

Para estudar ainda mais o papel da patologia sináptica da fibra trepadeira e o tremor, foi estabelecido um modelo de camundongos, o Grid2dupE3, que desenvolve a patologia sináptica da fibra trepadeira tipo TE associada a tremor cinético relacionado à idade, que responde a primidona, propranolol e álcool. Isso ajuda a entender a relação causal entre a patologia sináptica da fibra trepadeira e o tremor de ação no TE.[50]

Poliformismos genéticos de LINGO1 e SLC1A2/EAAT2 foram implicados no TE de estudos de associação genômica ampla (GWA).[26][27] Terminais de célula em cesto que expressam LINGO1 anormal foram encontrados em casos de TE, o que, dado que o LINGO1 é particularmente enriquecido nos terminais de célula em cesto ao redor dos axônios de células de Purkinje, poderia afetar a transmissão de células de Purkinje.[51] Além disso, a expressão de EAAT2 é diminuída no córtex cerebelar com TE, o que pode predispor as células de Purkinje a excitotoxicidade decorrente de atividade excessiva de fibras trepadeiras.[52] A perda de células de Purkinje e/ou patologia cerebelar associada pode contribuir para a progressão da doença no TE.[53][54][55] Por outro lado, os níveis de EAAT2 são reduzidos no núcleo denticulado de TE, sugerindo que aquele desequilíbrio de neurotransmissão excitatória entre o córtex cerebelar e o núcleo denticulado podem ter uma função no tremor.[56]

O TE é suprimido por vários medicamentos que afetam os sistemas ácido gama-aminobutírico (GABA)érgicos, incluindo álcool, benzodiazepínicos, barbitúricos e gabapentina.[57] Por isso, vários pacientes relatam que o tremor diminui após o consumo de álcool. No TE, a ausência de tônus GABAérgico no núcleo denteado pode ser uma consequência da perda de terminais de células de Purkinje.[58] Camundongos nocaute de subunidade alfa 1 do receptor de ácido gama-aminobutírico (GABAA) exibiram características de tremor típicas do TE que responderam a primidona, propranolol e gabapentina, destacando o papel da disfunção GABAérgica no TE.[59] Camundongos nocaute para o receptor GABA(A) específico das células de Purkinje apresentam tremor similar, demonstrando o papel da disfunção do GABA no cerebelo no tremor.[60] No entanto, um estudo de 2018 que usou espectroscopia magnética para estudar o conteúdo de GABA no cerebelo de pacientes com TE não encontrou nenhuma deficiência de GABA.[61]

A idade inicial do TE é bimodal. Os casos de início precoce apresentam mais comumente uma história familiar de tremor, enquanto os casos de TE de início tardio parecem ter uma taxa mais rápida de progressão do tremor e um risco maior de demência.[62][63][64][65] O termo "tremor relacionado a idade" tem sido proposto para casos de TE de início tardio.[64] Os casos de TE de inícios precoce e tardio também podem diferir no circuito cerebral de tremor, principalmente com relação ao envolvimento do cerebelo, como mostrado em um estudo de eletroencefalogramas.[66] No entanto, a patologia cerebelar é semelhante entre os casos de TE de início precoce e tardio.[67]

Classificação

Síndrome de tremor de acordo com a declaração de consenso de 2018[4]

Tremor de ação ou de repouso

  • TE e TE "plus" (associado a outros sintomas)

  • Tremor de ação segmentar isolado

  • Tremor de repouso isolado

  • Tremor fisiológico exacerbado

Tremores focais

  • Voz, cabeça, mandíbula, rosto, outros

  • Tremor essencial palatal

Tremores específicos de uma posição ou de uma tarefa

  • Escrita, esportes, música

Tremores ortostáticos

  • Ortostático primário

  • Pseudo-ortostático

Tremor com sinais adicionais proeminentes

  • Tremores distônicos

  • Tremores associados ao parkinsonismo

  • tremor de intenção

  • Tremor de Holmes

  • Miorritmias

  • Tremor palatal sintomático

Outros

  • Tremor funcional

  • Tremor indeterminado

Definições clínicas[5][6]

Tremor de repouso

  • Ocorre quando a parte afetada do corpo está completamente apoiada contra a gravidade (por exemplo, mãos descansando no colo). A amplitude aumenta durante o estresse mental (por exemplo, contar de trás para frente) ou com o movimento em geral (por exemplo, andar) e diminui com movimentos direcionados a um objetivo (por exemplo, teste dedo-nariz).

Tremor de ação

  • Produzido pela contração muscular voluntária e inclui tremores posturais, isométricos ou cinéticos.

    • Tremor postural: ocorre quando a parte afetada do corpo mantém uma posição contra a gravidade (por exemplo, estendendo-se os braços à frente do corpo), mas não está se movimentando ativamente.

    • Tremor isométrico: resulta da contração muscular contra objetos estáticos (por exemplo, apertar os dedos do examinador ou empurrar contra uma parede).

    • Tremor cinético: ocorre com os movimentos voluntários e pode ser classificado como tremor cinético simples ou tremor de intenção. O tremor cinético simples está associado com o movimento dos membros. Os tremores de intenção ocorrem durante movimentos guiados visualmente na direção de um alvo (por exemplo, teste de colocar o dedo na ponta do nariz ou de unir as pontas dos dedos), com significativa flutuação da amplitude com a aproximação do alvo e geralmente com a amplitude do tremor aumentando em função da proximidade do alvo.

Tipos de tremor de ação[5][6]

Tremor essencial

  • Tremor cinético ou postural bilateral e amplamente simétrico, visível e persistente, que envolve as mãos e os antebraços. Também pode incluir tremor da cabeça e da voz.

Tremor fisiológico aumentado (ou exacerbado)

  • Pode estar igualmente presente nos braços e pernas estendidos; sinais da causa subjacente (por exemplo, tireotoxicose, hipoglicemia, uso de determinados medicamentos ou abstinência de álcool ou benzodiazepínicos após usos prolongados) podem estar presentes. Tremores induzidos por abstinência de cafeína, tabaco e exercícios são classificados como tremores fisiológicos aumentados (ou exacerbados).

Doença de Parkinson

  • O tremor de repouso é um tremor clássico da doença de Parkinson e, juntamente com rigidez, bradicinesia e instabilidade postural, constitui uma característica básica da doença. Ocasionalmente, o tremor postural pode estar presente, particularmente quando há um período latente entre a mudança da postura da mão e o início dos tremores (tremor que ressurge).

Distonia idiopática de início na fase adulta

  • O tremor geralmente é irregular e espasmódico em vez de regular e oscilatório; pode ser específico para tarefas. Outras características distônicas estão frequentemente presentes, como contrações musculares sustentadas e padronizadas.

Doença de Wilson

  • Distúrbio neurológico caracterizado por distonia; tremor distônico e/ou tremor de ação e de repouso podem estar presentes. Outras anormalidades neurológicas podem estar presentes (por exemplo, disartria e parkinsonismo).

Tremor cerebelar

  • Caracterizado por tremor irregular associado a movimentos dirigidos a objetivos; inclui um componente atáxico. Presente em distúrbios degenerativos cerebelares, especialmente quando a doença se torna grave. Geralmente associado a outros sinais cerebelares, como fala arrastada, achados oculares ou anormalidade de marcha.

Tremor (rubral) de Holmes

  • Tremor de membros superiores, irregular, grosseiro proximal, com grande amplitude. Tremor de repouso, postural e de ação também pode estar presente. Em geral, observado com lesões no mesencéfalo, tipicamente acidentes vasculares cerebrais (AVCs), mas também pode ocorrer em distúrbios cerebelares.[7]

Tremor ortostático

  • Uma afecção rara, muitas vezes nem chega a produzir tremores visíveis, mas descrita como uma incapacidade de ficar parado de pé. Um tremor de frequência singularmente alta (14 Hz a 16 Hz), que geralmente afeta as pernas e é mais bem demonstrado por registros de eletromiografia (EMG) de superfície do quadríceps femoral e por análise da FFT (transformada rápida de Fourier) mostrando um pico característico de aproximadamente 15 Hz. Geralmente não há tremor visível, pois a frequência é rápida demais para ser visualizada.

Tremor psicogênico

  • Em geral, observado como tremor de ação, mas também pode se apresentar como tremor postural, cinético ou de intenção, ou qualquer combinação destes. As principais características do exame que distinguem esse tremor de todos os tremores orgânicos e ajudam a confirmar/identificar positivamente a etiologia psicogênica são a capacidade de serem alterados por distração e sugestão e de sincronização com um estímulo.

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