Etiología
La MG es una enfermedad autoinmune mediada por anticuerpos y específica de un órgano. Los anticuerpos están presentes en la unión neuromuscular (UNM), el sitio de la patología.[1]
Aproximadamente, entre el 80% y el 90% de los pacientes presenta anticuerpos detectables contra el receptor nicotínico de la acetilcolina (AChR) en la membrana muscular postsináptica de la UNM.[2][5] Algunos pacientes que no tienen anticuerpos ChR detectables mediante ensayos estándar de unión y modulación han demostrado tener anticuerpos de unión AChR utilizando un ensayo basado en células.[38] La eliminación de anticuerpos (mediante intercambio de plasma, reducción por inmunomodulación, inhibición de mediadores patógenos o reducción por inmunosupresión) mejora los síntomas en los pacientes con MG.[39][40]
Se han detectado anticuerpos contra otras proteínas de la UNM en pacientes con MG:[2][5][9][10][11][27][28][41]
Aproximadamente del 3% al 7% de los pacientes presentan anticuerpos dirigidos contra la tirosina cinasa específica del músculo (MuSK).
Se han informado anticuerpos contra la proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LRP4); a menudo se detectan en pacientes que son negativos para los anticuerpos AChR y MuSK.
Se han demostrado anticuerpos contra la agrina en el suero de pacientes que tienen anticuerpos contra el AChR (pero hasta la fecha no en pacientes con anticuerpos contra la MuSK), y en pacientes sin anticuerpos contra el AChR, la MuSK o la LRP4.
La importancia clínica de los anticuerpos frente al colágeno Q y la cortactina aún no está clara.
La etiología de la síntesis de anticuerpos autoinmunes sigue siendo poco clara, aunque ciertos genotipos particularmente unidos al complejo antígeno leucocitario humano (HLA) pueden ser más susceptibles.[42][43] Se han informado polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en una amplia variedad de genes en diferentes poblaciones con MG, incluidos varios SNP del antígeno-4 asociado a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4).[44][45][46]
El timo puede estar implicado en la etiología de la MG. La MG se asocia a una hiperplasia folicular tímica en el 70% de los pacientes y a un timoma en el 10%.[47] Aunque prácticamente todos los pacientes con MG y timoma presentan anticuerpos contra el AChR, se ha informado la existencia de MG y timoma maligno simultáneos en varios pacientes seronegativos al AChR.[48][49] Las células mioides tímicas expresan AChR y pueden desencadenar la síntesis de autoanticuerpos. Por el contrario, en los pacientes con MG MuSK, la histología de la glándula del timo suele ser, aunque no invariablemente, normal y el timoma es infrecuente.[25]
Numerosos estudios demuestran anomalías en el número y la función de las células T y B reguladoras en pacientes con MG, que probablemente estén implicadas en el estado de autoinmunidad y la enfermedad autoinmunitaria.[50][51][52][53]
No existen factores de riesgo específicos para el desarrollo de la MG, aparte de la genética (complejo mayor de histocompatibilidad y otros genes) y la presencia de otras enfermedades autoinmunes en el paciente y sus familiares.[45][46][54][55] Un estudio de 462 pacientes con MG en España encontró que 16 casos (3.46%), de 8 familias no relacionadas, eran familiares.[56]
El uso de inhibidores de puntos de control en la terapia del cáncer se ha asociado con el desarrollo de enfermedades inflamatorias y autoinmunes, incluida la MG con o sin miositis concomitante, y el empeoramiento de la MG preexistente.[3][57][58][59][60]
Fisiopatología
En la MG caracterizada por los anticuerpos de los receptores de acetilcolina (AChR), un ataque autoinmune contra los AChR suele provocar la destrucción de la membrana postsináptica mediada por el complemento.[23] Los anticuerpos del AChR pueden aumentar la endocitosis del AChR o bloquear los sitios de unión de la acetilcolina.[61] La escasa cantidad de sitios de unión disponibles para la acetilcolina conduce a la generación inconsistente de potenciales de acción de fibras musculares, lo cual se manifiesta como una debilidad del músculo esquelético.
La tirosina cinasa específica del músculo (MuSK) es una proteína dependiente de la agrina localizada en las membranas musculares con un papel esencial en el anclaje de los AChR en las puntas de los pliegues postsinápticos. Los anticuerpos contra MuSK en el plasma aislado de pacientes con MG MuSK inhibieron fuertemente la agrupación de AChR en células musculares cultivadas.[62]
Los anticuerpos contra la LRP4 y la agrina modifican la actividad de la unión postsináptica in vitro.[11][28] La sensibilización de los animales con LRP4 da lugar a la MG experimental, y los anticuerpos contra LRP4 transfieren el bloqueo neuromuscular a los animales sin tratamientos previos.[63] Se ha informado la inducción de la MG autoinmunitaria experimental en ratones tras la inmunización con agrina.[64] Hay evidencias de que los anticuerpos contra LRP4 humana y probablemente contra la agrina provocan una inhibición de la transmisión neuromuscular en los ratones.[61][65] Se desconoce el estado de la placa terminal en los pacientes con MG y anticuerpos para el LRP4 y la agrina.
El papel, si lo hay, de los anticuerpos contra los componentes citoplasmáticos, incluyendo la titina y otros anticuerpos cruzados, la rapsina y la rianodina, no se entiende claramente. Pueden afectar la gravedad pero no causan déficits en la transmisión neuromuscular.
Clasificación
Clasificación clínica de la Myasthenia Gravis Foundation of America[4]
Clase I: cualquier debilidad en los músculos oculares; posible ptosis; la fuerza del resto de los músculos es normal.
Clase II: debilidad leve de otros músculos; puede presentar debilidad muscular ocular de cualquier gravedad.
IIa: predominantemente en extremidades o en músculos axiales, o en ambos
IIb: predominantemente en músculos orofaríngeos o en músculos respiratorios, o en ambos
Clase III: debilidad moderada de otros músculos; puede presentar debilidad muscular ocular de cualquier gravedad
IIIa: predominantemente en extremidades o en músculos axiales, o en ambos
IIIb: predominantemente en músculos orofaríngeos o en músculos respiratorios, o en ambos
Clase IV: debilidad grave de otros músculos; se puede presentar debilidad de los músculos oculares de cualquier gravedad.
IVa: predominantemente en extremidades o en músculos axiales, o en ambos.
IVb: predominantemente en músculos orofaríngeos o en músculos respiratorios, o en ambos; uso de sonda de alimentación sin intubación
Clase V: requiere intubación para mantener las vías respiratorias.
Presencia de anticuerpos dirigidos contra la tirosina cinasa específica del músculo (MuSK).[5][6][7]
MG sin MuSK: sin anticuerpos MuSK
MG con MuSK: presencia de anticuerpos MuSK
Estos tipos suelen poseer diferentes características clínicas y epidemiológicas.
Los pacientes con MG pueden tener, en raras ocasiones, anticuerpos tanto contra el receptor de acetilcolina (AChR) como contra la MuSK.
Presencia de anticuerpos dirigidos contra LRP4, agrina, colágeno Q o cortactina
No hay suficiente información para saber si existen fenotipos clínicos específicos asociados a los anticuerpos contra la proteína 4 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LRP4), la agrina, el colágeno Q y la cortactina, o si estos anticuerpos también pueden verse de manera infrecuente en otros trastornos.[8]
Algunos pacientes con anticuerpos contra LRP4 no parecen tener anticuerpos detectables contra AChR o MuSK.
Algunos pacientes con anticuerpos contra la agrina también presentan anticuerpos contra el AChR; otros no tienen anticuerpos detectables contra el AChR, la MuSK o la LRP4; y otros presentan anticuerpos contra otro antígeno de la unión neuromuscular.
La importancia clínica de los anticuerpos frente al colágeno Q aún no está clara. Dado que el colágeno Q es una proteína que ancla la acetilcolinesterasa en la unión neuromuscular, los anticuerpos podrían afectar a la transmisión neuromuscular.
En un estudio se encontró que el 3% (12/415) de las muestras de suero de pacientes con miastenia grave (MG) presentaban anticuerpos frente al colágeno Q, en comparación con el 2% de los controles (1/43). De los 12 pacientes con MG positivos para el anticuerpo contra el colágeno Q; cinco también eran positivos para los anticuerpos contra el AChR, y dos eran positivos para los anticuerpos contra la MuSK. No está claro si, en estos pacientes, estos anticuerpos afectan la respuesta a la acetilcolinesterasa.
Cortactina[17][18][19][20][21]
Los estudios han informado la existencia de anticuerpos reactivos a la cortactina en pacientes con MG. La importancia clínica de estos anticuerpos aún no está establecida, y la presencia de dichos anticuerpos no es específica de la MG. La cortactina interactúa con la actina y puede participar en la contracción de las células musculares. Sin embargo, al ser una proteína intracelular, es poco probable que los anticuerpos contra la cortactina vean su antígeno objetivo en el músculo intacto.
Hasta la fecha, se han observado anticuerpos frente a la cortactina en pacientes que también presentan anticuerpos para el AChR pero no para la MuSK, así como en pacientes que son "doblemente seronegativos" (es decir, mediante ensayos estándar no se observan anticuerpos detectables frente al AChR, ni frente a la MuSK).
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